Nature子刊：李贵登/张连军/陈路团队合作发现肿瘤内酸度维持T细胞干性，影响肿瘤免疫治疗
2023-02-02 生物世界 生物世界 发表于上海
肿瘤微环境因素引起的免疫抑制性反应是导致T细胞免疫治疗效果不佳的主要诱因之一，这些不利的微环境因素能够诱导T细胞代谢压力并损害线粒体健康，最终导致肿瘤浸润T细胞（TILs）代谢紊乱及功能耗竭。
肿瘤微环境因素引起的免疫抑制性反应是导致T细胞免疫治疗效果不佳的主要诱因之一，这些不利的微环境因素能够诱导T细胞代谢压力并损害线粒体健康，最终导致肿瘤浸润T细胞（TILs）代谢紊乱及功能耗竭。已有报道显示肿瘤组织中低糖、低氧以及高胆固醇的微环境抑制了TILs的扩增、分化及效应功能。然而有趣的是，TILs中仍保留了一群具备一定自我更新能力且具有抗肿瘤效果的TCF1（T cell factor 1）+T细胞亚群，即“干性样”肿瘤浸润T细胞（stem-like TILs），这一T细胞亚群是响应免疫检查点治疗（如anti-PD-1治疗）的主体细胞群体。
然而，目前关于干性样”T细胞亚群如何在肿瘤微环境中维持并存在的，尚不十分清晰。2016、2019年，Nicholas P. Restifo团队分别报道了肿瘤组织中过载的钾离子在抑制TILs效应功能的同时，通过重塑T细胞内的代谢维持了TILs的干性及自我更新能力。酸性微环境是实体瘤的显著特征之一，目前已有研究表明升高的胞外酸度能抑制T细胞的效应功能并影响其他免疫细胞如树突状细胞（DCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性及分化。然而，肿瘤内酸度是否参与调控“干性样”TILs的产生及维持目前尚不清楚。
2023年1月30日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登、张连军团队与四川大学华西第二医院陈路团队合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness 的研究论文。
该研究发现，长期胞外酸处理T细胞可抑制MYC-SLC7A5轴，阻碍T细胞内甲硫氨酸的摄入，进而重编程T细胞内的一碳代谢及表观遗传图谱，促进线粒体代谢适应性，最终维持干性T细胞状态。
首先，研究团队体外模拟酸性环境下（pH 6.4-6.6）培养T细胞，发现长期酸处理可以显著促进小鼠及人“干性样”T细胞亚群的形成。此外，通过转录组学、代谢组学以及同位素（13C6-葡萄糖，13C6-棕榈酸）示踪技术发现，长期胞外酸处理能够抑制mTOR信号通路及糖酵解途径，促进T细胞内的脂肪酸氧化（FAO），增强线粒体适应性，从而维持“干性样”T细胞的代谢表征。进一步深入分析以及通过13C16-甲硫氨酸代谢流实验，发现胞外酸度的升高显著抑制T细胞内的甲硫氨酸摄入及一碳代谢（甲硫氨酸循环）。
机制上，一方面，长期胞外酸处理可抑制MYC的表达，降低T细胞表面甲硫氨酸转运体（SLC7A5）的表达，进而削弱T细胞对胞外甲硫氨酸的摄入，最终抑制S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的产生。S-腺苷甲硫氨酸作为组蛋白甲基化修饰的甲基供体，其减少会导致T细胞内组蛋白修饰的改变。另一方面，长期的胞外酸处理显著抑制甲基化酶EZH2的表达，最终减少了其调控的胞内H3K37me3表达水平。通过CUT＆Tag测序发现胞外酸处理诱导的H3K27me3的减少促进了T细胞内干性相关基因的转录激活，最终维持了T细胞的干性特征。此外，发现回补外源性甲硫氨酸可显著恢复MYC-SLC7A5轴的表达及胞内甲硫氨酸代谢，并部分抑制了胞外酸度诱导的T细胞干性表型，进一步说明甲硫氨酸代谢确实参与酸诱导的T细胞干性这一过程。最后，研究团队将经体外长期酸处理所获得的OT-I以及CD19 CAR T细胞应用于小鼠黑色素瘤（B16-OVA）及人白血病细胞（K562-CD19）小鼠模型，结果显示，相比较于未经酸处理的T细胞，经体外长期酸处理的T细胞在小鼠体内展现出更强的持久性和抗肿瘤功能。
综上，该研究发现长期的酸性微环境暴露能够重编程T细胞内的甲硫氨酸代谢和表观遗传图谱，从而维持了T细胞的干性表型。该研究揭示了酸性微环境在T细胞抗肿瘤免疫反应中扮演的新角色，为进一步理解酸性肿瘤微环境与T细胞功能分化之间的联系提供了更深入的认识和思考。
Nature Metabolism 同期配发了加拿大温哥华卑诗省儿童医院研究所 Ramon I. Klein Geltink 的评述文章：本研究发现了酸性环境维持T细胞干性的新机制，证实了长期酸处理促进T细胞内线粒体的代谢适应性，并通过抑制MYC-SLC7A5轴阻碍T细胞内甲硫氨酸摄入和一碳代谢，重塑T细胞内的表观遗传谱，诱导T细胞‘干性样’基因表达程序。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00738-6
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