[一文读懂]结直肠癌的辅助化疗（上）
2017-03-02 中山大学附属第六医院 张剑威 邓艳红 CSCO文集
结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。对于初诊时没有发生远处转移的早期结直肠癌患者，手术切除仍是最主要的治疗手段。而为降低手术后复发转移风险，提高总体疗效，另一个有效的治疗方案是以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗。氟尿
结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。
对于初诊时没有发生远处转移的早期结直肠癌患者，手术切除仍是最主要的治疗手段。而为降低手术后复发转移风险，提高总体疗效，另一个有效的治疗方案是以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗。
氟尿嘧啶可在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生存（OS）。
结肠癌的辅助化疗
结肠癌辅助化疗的现状
随着结直肠癌发病率的升高，有不少结肠癌患者需要辅助化疗，目前术后的辅助化疗选择主要依据TNM分期而定。
首先，Ⅰ期的结肠癌患者预后较好，根据SEER数据库的统计分析，单纯手术的5年生存率达93.2%，辅助化疗能带来的额外获益极小，因此，目前的共识对Ⅰ期结肠癌不推荐辅助化疗。
目前，关于结直肠癌辅助化疗的临床研究主要是针对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌，推荐术后进行5FU为基础的辅助化疗。
为进一步提高辅助化疗的疗效，在辅助化疗中引入用于晚期结直肠癌取得一定疗效的药物奥沙利铂。
Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的标准适应证，指南推荐原发灶切除术后常规进行6个月的辅助化疗，方案可选FOLFOX、CapeOX或FLOX方案；对于不能使用奥沙利铂的患者可选用单药卡培他滨或5FU/LV治疗。
Ⅱ期结肠癌的情况则要复杂得多，患者群体异质性较大，预后差异也很大，辅助化疗的整体获益大约在3%~6%，需要甄别出不同的亚组群体进行治疗。大多数研究及荟萃分析结果均表明Ⅱ期肠癌辅助化疗几乎没有获益。
目前指南推荐低危Ⅱ期患者，可考虑不化疗单纯观察或者使用5-FU/LV或卡培他滨辅助化疗，也不推荐FOLFOX方案辅助化疗用于低危的Ⅱ期结肠癌患者。但对于高危Ⅱ期患者，预后相对较差，Ⅱb和Ⅱc期患者的5年生存率甚至低于Ⅲa期患者，因此，对于此类患者可考虑接受辅助化疗，方案包括5-FU/LV、卡培他滨、或FOLFOX，CapeOX或FLOX。此外，不进行辅助化疗仅观察也是一个选择。
结肠癌辅助化疗的争议
目前结肠癌辅助化疗的争议主要是在Ⅱ期结肠癌的辅助化疗，根据目前的研究，Ⅱ期结肠癌辅助化疗的获益非常有限，仅为3%~5%。并不推荐对所有Ⅱ期患者均进行辅助化疗。
NCCN指南根据2014 ASCO专家组的意见，对高危Ⅱ期患者推荐进行辅助化疗。结合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推荐意见，Ⅱ期结肠癌临床病理的高危因素包括：肿瘤分化程度差、T4、淋巴结检出<12枚、侵犯脉管或神经束、合并肠梗阻或穿孔。
在分子病理因素中，微卫星高度不稳定性（MSI-H）是Ⅱ期结肠癌预后良好的一个指标，也是Ⅱ期患者能否从5-FU单药辅助化疗中获益的预测指标。NCCN指南推荐对所有Ⅱ期结肠癌检查MMR，MSI-H的Ⅱ期患者预后良好，且不能从5-FU单药的辅助化疗中获益。
但ESMO指南仅把MSI作为结肠癌的预后指标，并没有推荐为氟尿嘧啶辅助化疗的疗效预测因子。
关于老年患者的辅助化疗，也是存在争议的一点。由于临床试验入组均有年龄的限制，对老年患者辅助化疗的安全性和疗效方面的研究数据相对缺乏。
结肠癌辅助化疗的探索研究进展
长期以来，人们一直在探索结肠癌辅助化疗真正能获益的人群，尤其是针对Ⅱ期结肠癌的研究更多。
OncotypeDX基因检测技术可量化表达结肠癌7个复发风险基因和5个参考基因，根据检测结果进行12基因复发评分，将患者术后复发风险分为低、中、高三个等级，作为结肠癌复发、DFS和OS的预后指标，但对化疗获益无预测作用。
对于辅助化疗的时限问题，目前辅助化疗的标准时间是6个月。但是，进一步缩短辅助化疗的时间是否可行，目前一项大型Ⅲ期临床研究正在进行中（NCT01308086）。
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