胰岛素抵抗与肿瘤关系浅析

　糖尿病是因胰岛素分泌及其作用缺陷而引起的一组代谢异常综合征。其中，胰岛素抵抗（IR）在2型糖尿病（T2DM）的发生中发挥了重要作用。

　　胰岛素抵抗是指一定剂量的胰岛素的生物学效应低于正常预计值的一种病理生理状态。近年来，人们逐渐注意到胰岛素抵抗与肿瘤的关系也极为密切。现作简要阐述。

　　胰岛素抵抗简介

　　胰岛素抵抗的概念最早于20世纪30年代被提出，当时学者发现，糖尿病患者个体之间对外源性胰岛素降低血糖的反应存在差异，第一次使用了“胰岛素抵抗”一词。而随着研究的不断深入，学者们发现糖、脂肪代谢异常均与胰岛素抵抗有着密切联系。

　　目前，胰岛素抵抗通用的诊断指标是采用正常血糖胰岛素钳夹技术测定葡萄糖代谢速率（GDR），GDR>9 mg/min被定义为胰岛素抵抗。国内则多采用空腹血浆胰岛素（FIN，单位是μU/ml）与空腹血糖（FBG，单位是mmol/L）乘积的倒数作为判断标准，若该数值<1.0，则认为存在胰岛素抵抗。

　　胰岛素抵抗并非单一因素所致，遗传因素、环境因素及行为因素均参与其中。胰岛素自胰岛β细胞分泌后，经血液运输到肝、脂肪、肌肉等组织和器官，之后与细胞膜上的胰岛素受体特异性结合，进而通过级联反应发挥效应。在这一过程中的任何一步发生缺陷，都可能导致胰岛素抵抗的发生。

　　IGF家族与肿瘤发生相互作用的可能机制

　　目前多数研究认为，胰岛素-IGF-1/IGFBP功能失调及其下游信号传导通路异常是与肿瘤发生作用的关键环节（图2）。

　　胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，使外周血中IGF-1水平升高，而IGF-1通过其通路下游成员Shc、Grb2和SOS等激活RAS等通路。胰岛素和IGF-1还可以通过胰岛素受体底物-1（IRS-1）激活PI3K信号通路。IRS-1还与E钙黏素、β链接素形成复合物，从而与细胞黏附有关。 IGF-1还可使β链接素蛋白更稳定，后者是Wnt信号通路最重要的分子之一。除与IGF-1结合外，IGFBP还与其他分子存在相互作用，如与整合素 α5β1、潜伏型TGFβ结合蛋白-1及TGFβ受体Ⅴ等。这些蛋白与蛋白之间的相互作用将对相应通路产生一定影响。胰岛素-IGF-1/IGFBP轴引起的上述信号通路的变化，最终将影响肿瘤的发生。

　　此外，IGF-2也可促进多种细胞增殖，抑制细胞凋亡。正常情况下，其表达受基因印记的调控。中川（Nakagawa）等研究表明，IGF-2 基因印记丢失（LOI）可致双等位基因表达，从而致IGF-2水平增高。流行病学调查提示，有大肠癌家族史者发生LOI的危险度提高到5.15倍，有大肠黏膜增生史者发生LOI的危险度提高到4.72倍；LOI在腺瘤者的发生率提高到3.46倍，而在大肠癌者中则升高到21.7倍。肿瘤中IGF-2的表达量异常增加及LOI的现象，提示IGF-2的表达异常是肿瘤发生的相关因素。但肿瘤中IGF-2印记形成和丢失的机制尚不清楚，可能是与等位基因差异性甲基化区域（DMR）的甲基化状态等相关。有研究对20例原发性大肠癌患者的癌组织进行序列分析发现，其中12例有IGF-2印记丢失者的IGF- 2 DMR呈低甲基化状态，而8例印记正常者的IGF-2 DMR表现为正常的半甲基化状态。

　　高胰岛素血症是重要危险因素

　　早在20世纪初，即有研究者发现了高血糖与肿瘤之间有某种相关性。目前，关于胰岛素抵抗与肿瘤之间存在联系的说法已基本得到公认。而有关胰岛素抵抗与胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等癌症的发生及患者预后间的关系也有大量报道。

　　由于结直肠癌的发生与高热量、高脂肪、低纤维饮食等危险因素相关，且其发病率与肥胖发生率平行，研究者较早关注到其与胰岛素抵抗的关系。

　　埃森（Essen）和焦万努奇（Giovannucci）最先提出了“高胰岛素血症-结直肠癌假设”，认为连接代谢综合征、糖尿病和肿瘤的桥梁是高胰岛素血症。

　　一项在全美开展的研究对118403名女性注册护士中位随访18年后发现，有T2DM病史者患结直肠癌的危险升高[危险比（RR）=2.39]，而糖尿病病史超过15年者的RR反而有所下降。

　　作者认为，这可能与糖尿病病史较长的患者已经由高胰岛素及胰岛素抵抗转变为胰岛素分泌绝对不足有关。这更加提示胰岛素抵抗及高胰岛素状态是结直肠癌的重要危险因素。博鲁简（Borugian）等通过大鼠研究也证明，高胰岛素血症可促进致癌剂诱发的直肠、结肠肿瘤细胞的生长。

　　胰岛素-IGF/IGFBP通路相关药物研究

　　在动物模型中，IGF-1R拮抗剂可抑制肿瘤细胞的形成和生长，并提高肿瘤细胞对化疗药物的凋亡易感性。近来，针对IGF-1R的单抗药物已经先后公布了Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。

　　在胰腺癌的治疗中，吉西他滨联合IGF-1R拮抗剂/DR-5激动剂（conatumumab）较吉西他滨单药显示了部分缓解（PR）率的升高及无进展生存（PFS）期的改善。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了另一种IGF-1R单抗dalotuzumab联合伊立替康加西妥昔单抗治疗K-ras基因野生型晚期大肠癌患者的初步研究结果，但患者PFS期和总生存（OS）期均劣于安慰剂联合伊立替康加西妥昔单抗组患者。

　　目前关于胰岛素-IGF/IGFBP信号通路中IGF-2基因印记丢失、IGFBP-3抑制肿瘤生长的研究也成为热点。

　　相信随着分子生物学的不断进展，对胰岛素-IGF/IGFBP通路研究的不断深入，针对这一通路的药物定会在肿瘤治疗中发挥更大的作用。