自身免疫性肝炎1例

　　42岁女性患者，因“皮肤黄染7月余”入院，其检查结果如下。请大家猜猜看，该患者得的是什么病？ 

　　本期首位猜中读者：@maxiongmd（新浪微博网友）

　　每期“临床挑战”栏目见报前，将提前1周在我周刊微博征集答案（新浪微博：@中国医学论坛报社消化肝病周刊）

　　maxiongmd：图像不是很清楚，但从右上角图看来，界面性肝炎和玫瑰花结样改变明显，因此自身免疫性肝炎可能性很大。
              

　　病历报告

　　主诉 患者女性，42岁，因“皮肤黄染7月余”入院。

　　既往治疗经过 7月余前，患者发现皮肤及巩膜黄染，伴尿色发黄、乏力和腹胀，就诊于当地医院，查肝炎病毒学指标阴性，其他实验室检查结果见表1（D3版）。经甘草甜素、多烯磷脂酰胆碱胶囊、水飞蓟宾等药物治疗后，上述症状并未缓解。

　　5月余前ALT 、AST 、TBIL复查结果如表1所示（D3版）。随后患者就诊于某三甲医院，肝脏穿刺活检病理检查结果示“自身免疫性肝炎（AIH）、重叠药物性肝损伤、早期肝硬化（G3S4）”（D3版图1）。临床诊断为“AIH、早期肝硬化、药物性肝损伤”。经保肝、熊去氧胆酸等药物治疗后，患者的症状及肝功能较前有所好转。

　　患者规律服用熊去氧胆酸、双环醇、水飞蓟宾等药物，但因再次出现皮肤及巩膜黄染、尿黄、乏力，被收入北京大学第一医院治疗。

　　入院前1日肝功能复查结果见表2（D3版）。

　　入院后诊治经过

　　查体 全身皮肤及巩膜黄染，双下肢有凹陷性水肿，腹软，肝脾肋下未触及，腹水征阴性。

　　辅助检查 凝血酶原活动度（PTA）36%， 甲胎蛋白（AFP）252 ng/ml，免疫球蛋白（Ig）G 36 g/L，抗核抗体（ANA）滴度为1:1000，抗线粒体抗体阴性。甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、人类疱疹病毒 、巨细胞病毒（CMV）血清学标志物阴性。

　　影像学检查 腹部超声及增强CT显示肝硬化、腹腔积液。

　　肝脏弹性检测 肝弹性为33.3 kPa。

　　AIH评分 根据国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）的AIH诊断评分系统，该患者被评为15分，属于疑诊AIH。为明确诊断，再次对其进行肝活检。

　　再次肝活检 组织病理检查结果显示，大部分肝实质呈多小叶或桥接坏死，坏死带已塌陷，汇管区周围带有较广泛的小团肝细胞再生（D3版图2，左图）；塌陷带炎细胞可见三五成群的浆细胞（D3版图2，右图），部分再生的肝细胞内可见毛细胆管内胆栓。病理诊断为AIH、多次急性发作。

　　重新阅片 外院肝组织病理检查结果显示，肝实质内有多条桥接坏死带，早期塌陷，周围肝细胞保留伴再生（D3版图1，左图）；坏死带玫瑰花结样再生肝细胞团周围可见较多浆细胞浸润（D3版图1，右图）。第二次肝穿肝组织坏死范围较第一次广泛。

　　最终诊断 完善肝脏组织学检查后，患者的AIH评分为17分，可以确诊AIH。

　　治疗 该患者有AIH治疗绝对指征：明显临床症状及恶化表现；AST≥10×正常上限（ULN），组织病理学显示多小叶坏死和桥接坏死。在上述保肝药物治疗基础上加用泼尼松龙40 mg/d联合硫唑嘌呤50 mg/d治疗。泼尼松龙每2周减5 mg，目前已治疗5周。治疗后各项检查指标见表2（D3版）。此外，PTA水平较入院时升高（63%）， IgG 和AFP水平下降（25.7 g/L和78 ng/ml）。

　　心得分享

　　AIH特点

　　AIH是免疫介导的肝细胞损害，女性多见，病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润；ALT、AST以及 γ球蛋白或（和）IgG水平增高，自身抗体（如ANA、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体1型或抗SLA/LP）阳性；临床表现可为急性、慢性甚至是重型肝炎，免疫抑制剂治疗有效。

　　结合该患者的病理、生化、血清学检查，以及此前没有病毒性肝炎、药物和酒精所致的肝脏损害病史，因此可确诊AIH。

　　AIH评分系统

　　在IAIHG评分系统中，AIH的组织病理学评分仅占5分（而临床特征占7分，实验室检查占14分，确诊需＞15分），但肝活检在诊断AIH方面仍具有重要意义，因此强烈建议患者就诊时接受肝活检，以明确诊断、制定合适的治疗决策，并对疗效和预后进行评估。

　　AIH诊断

　　AIH的组织学改变具有一定的特征性，但不具有特异性。AIH组织学表现各不相同与疾病进程有关。肝组织病理学诊断须结合患者的临床表现（包括女性患者、高γ球蛋白血症、血清循环自身抗体、免疫抑制治疗有效等），同时要除外乙型或丙型肝炎病毒感染、威尔逊病（肝豆状核变性）、酒精或非酒精性脂肪性肝炎和药物性肝炎等疾病。

　　在除外其他相似或容易混淆的疾病时，病理科医师与临床医师应进行充分的沟通。

　　该患者接受二次肝活检时，缺乏界面性肝炎的表现（与肝内炎症的严重度有关）；而且笔者对第一次病理片重新阅片时，并未见到具有特征性的药物性肝损伤改变，因此提醒我们，病理科医师的经验及医师间的良好沟通，对诊断AIH很重要。

　　AIH病理表现与治疗指征

　　中度至重度界面炎、桥接坏死、多小叶塌陷等组织学改变，是治疗AIH的绝对指征。

　　肝活检仍是确认疾病完全缓解以及明确理想治疗终点的唯一方法。

　　反映疾病严重度的实验室检查结果和组织学表现，是糖皮质激素治疗的绝对指征。血清AST水平＞10×ULN，或AST＞5×ULN同时血清γ球蛋白＞2×ULN者，如不治疗，其6个月的死亡率高达60%。组织病理学检查显示桥接坏死或多小叶坏死者，若不治疗，82%会进展为肝硬化，5年死亡率为45%。与肝脏炎症相关的症状，如乏力、关节痛等，同样是治疗的绝对指征。

　　总的来说，肝内炎症越重，越易进展为肝硬化。目前学术界倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为有资料表明，这些患者可能进展为肝硬化。

　　当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。肝组织活检仍是判断是否需要治疗的重要检测手段。

　　AIH治疗及注意事项

　　大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，免疫抑制治疗可显著改善重症AIH患者的预后。

　　AIH治疗方案是疗程较长的泼尼松龙单药或联合硫唑嘌呤治疗。

　　糖皮质激素仅对有活动性肝炎的患者有效。静止期肝硬化患者不能从激素治疗中获益，而且副作用发生风险增加。对脆性糖尿病（也称不稳定型糖尿病——编者注）、椎体压缩、精神病和重度骨质疏松患者，在糖皮质激素治疗前须慎重评价治疗获益。

　　治疗前有严重血细胞减少症（白细胞计数＜2.5×109/L或血小板计数＜50×109/L）的患者，或已知巯嘌呤甲基转移酶完全缺乏者，应避免使用硫唑嘌呤。医师必须在治疗前充分评估每种药物的副作用及性质，并向患者说明，应在治疗过程中预防和监测药物副作用。

　　肝硬化患者发生药物毒副作用的风险高于无肝硬化者（25%对8%）。在肝硬化患者中，常见血细胞减少，后者消弱了患者对硫唑嘌呤的耐受性。

　　该患者为肝硬化患者，在治疗期间医生须密切监测其血象。患者最近一次血常规检查显示，白细胞计数3.26×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板计数106×109/L。

　　应根据疗效和患者的耐受性，制定个体化的AIH治疗方案。实验室指标（血清AST、ALT、γ球蛋白、IgG水平）恢复正常和肝脏炎症活动度的组织学缓解（肝组织病理检查正常），是理想的治疗终点。AIH治疗的平均疗程为18~24个月，定期复查非常重要。患者良好的依从性是获得良好疗效的关键。