Nature子刊：干细胞端粒长度需要“刚刚好”

导读 作为染色体的“帽子”，端粒负责维持染色体的完整性、调控细胞分裂周期。一直以来，科学家们试图通过延长端粒长度，实现延年益寿的梦想。但是，最新一篇学术文章却揭示：端粒不宜过长、不宜过短，刚刚好才最有利于维持干细胞的自我更新能力。

自从科学家将端粒缩短与细胞衰老、疾病发生联系在一起，一场旨在延长端粒长度的抗衰老、维护健康的战役就此打响。但是，Salk研究所的科研团队却表示，过犹不及！他们最新发现，只有端粒长度刚刚好（不过度缩短不过度延长）才最有利于维持干细胞自我更新能力。

之前我们认为端粒缩短过度会对细胞造成伤害。现在出乎意料的是，端粒过度延长，同样也会损害细胞。Salk研究所分子和细胞生物学实验室教授Jan Karlseder表示：“端粒的最佳长度介于两个极端之间。”

这一最新发现加深了我们对于干细胞生物学的理解，能够有助于推进干细胞疗法，特别抗衰老和再生医学领域。相关研究成果于12月5日发表在Nature子刊《Nature Structural & Molecular Biology》。

“生命时钟”端粒：维持干细胞自我更新

端粒是位于染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。作为染色体的“帽子”，它负责维持染色体的完整性、调控细胞分裂周期，素有“生命时钟”之称，其长度与寿命、疾病息息相关。

端粒DNA由简单的DNA高度重复序列组成，由端粒酶催化其延长。DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制走向死亡。所以端粒其长度反映细胞复制史及复制潜能。

唯一例外的是干细胞。干细胞利用端粒酶重塑端粒，从而维持自我更新、多向分化的能力。这一特质促使干细胞成为再生医学、细胞治疗的研究热点，被广泛应用于治疗疾病和抗衰老研究中。

端粒长度刚刚好，才最好！

Karlseder带领Salk 研究所研究助理、文章一作Teresa Rivera及其他同事以人类胚胎干细胞（ESCs）为研究材料，借助分子技术，他们人为改变端粒酶活性。

当端粒酶活性减弱，端粒长度缩短，最终导致细胞死亡。相反，当端粒酶水平上调，端粒长度会延长。但是，这种过度延长会增加染色体的不稳定性，同样造成细胞损伤。

他们发现，端粒延长会激活XRCC3和Nbs1蛋白质，启动端粒修剪机制。当胚胎干细胞中XRCC3和Nbs1两种蛋白的表达量下降后，会阻止端粒缩短。同时，他们以以诱导性多能干细胞（iPSCs）为样本，发现这类细胞携带端粒缩短的标志物，它可以作为评估细胞重编程成功率的指标。

Karlseder强调：“人为延长端粒长度会导致端粒的脆弱性，从而引发癌变。这一最新成果显然与‘延长端粒长度有助于改善机体健康、延长寿命’观点相悖。”这意味着，端粒长度由端粒延长（由端粒酶负责）和端粒缩短（由一对蛋白质XRCC3和Nbs1调控）两种机制权衡。