Circ Res：空军军医大学陈志南/边惠洁发现促进动脉粥样硬化的调控新机制

动脉粥样硬化是一种全球流行的慢性炎症性疾病，具有很高的发病率和死亡率。巨噬细胞决定了动脉粥样硬化病变的发展。

2024年1月3日，空军军医大学陈志南及边惠洁共同通讯在Circulation Research在线发表题为“CD147 Sparks Atherosclerosis by Driving M1  Phenotype and Impairing Efferocytosis”的研究论文，该研究发现CD147通过驱动M1表型和损害胞葬作用促进动脉粥样硬化。骨髓特异性的CD147缺失改善了动脉粥样硬化和炎症。与体内数据一致，从骨髓特异性CD147敲除小鼠中分离的巨噬细胞在脂多糖/IFN(干扰素)-γ的反应中表现出从促炎到抗炎的表型转变。这些巨噬细胞表现出较弱的促炎巨噬细胞表型，其特征是NO和源自iNOS(诱导型NO合成酶)的活性氮种类的产生减少。

在机制上，TRAF6(肿瘤坏死因子受体相关因子6)-IKK (κB激酶抑制剂)IRF5 (IFN调节因子5)信号通路是CD147对促炎反应的作用所必需的。与坏死核心的缩小一致，骨髓特异性CD147缺乏降低了iNOS介导的晚期凋亡的易感性，并伴随着促炎巨噬细胞中GAS6(生长阻滞特异性6)分泌增加介导的胞藏能力增强。这些发现在CD147骨髓限制性过表达的小鼠模型中是一致的。此外，在人源化CD147转基因表达的ApoE ^{- / -}小鼠中建立了一种新的动脉粥样硬化模型，并证明了抗人CD147抗体通过靶向炎症和胞葬作用有效抑制动脉粥样硬化。总之，髓系CD147通过TRAF6-IKK-IRF5依赖的方式促进炎症，并在促炎条件下通过抑制GAS6抑制胞葬作用，在斑块的生长中发挥关键作用。因此，抗人CD147抗体的使用为治疗动脉粥样硬化疾病提供了现有降脂策略的补充治疗方法。

主要由动脉粥样硬化引起的心肌梗死和中风仍然是全球死亡的主要原因。动脉粥样硬化具有复杂的发病机制，以血脂异常和慢性炎症为特征。目前，动脉粥样硬化的主要治疗围绕着降脂药物，特别是他汀类药物。然而，降脂治疗对降低心血管风险的影响有限。尽管CANTOS试验(Canakinumab抗炎血栓结局研究)表明，使用治疗性单克隆抗体来中和促炎IL(白细胞介素)-1β有效地减少炎症，对于复发性心血管事件，这种全身性抗炎方法伴随着严重感染的风险增加。此外，动脉粥样硬化患者接受经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术或动脉内膜切除术后可能出现并发症，包括支架内再狭窄或管腔血栓形成。因此，人们积极寻求安全有效的动脉粥样硬化疾病治疗策略。

慢性炎症反应在动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的作用。促炎因子和抗炎因子之间的平衡决定了动脉粥样硬化的进展和斑块的稳定性。巨噬细胞具有显著的可塑性，可分化为两种不同的表型:经典活化的M1型巨噬细胞，其特征是分泌大量的促炎细胞因子，使炎症周期持续并有助于斑块破裂；而M2型巨噬细胞，其表达抗炎细胞因子，促进炎症消退。因此，一种有希望的治疗方法是将M1巨噬细胞再极化为M2型，以减轻斑块炎症并抑制动脉粥样硬化的进展。

靶向CD147在炎症、各种癌症、疟疾和COVID-19中具有保护作用，Meplazumab是一种人源化CD147抗体，可以降低COVID-19患者的细胞因子水平、病毒载量和死亡率，并具有良好的安全性。心血管疾病是COVID-19患者最常见的并发症，其高死亡率通常归因于先前存在的动脉粥样硬化。越来越多的证据表明，在动脉粥样硬化中，CD147的表达显著增加，与炎症细胞因子密切相关。此外，缺乏来自骨髓特异性敲除或CD147过表达受限的动脉粥样硬化小鼠模型的直接证据。虽然有研究通过抑制CD147-亲环蛋白A相互作用、单核细胞迁移和细胞外基质降解报道了CD147抑制的抗动脉粥样硬化作用，但没有一项研究探讨了在动脉粥样硬化模型中靶向人CD147。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

总之，该研究强调了骨髓来源的CD147在动脉粥样硬化中的促炎作用。它通过TRAF6-IKK-IRF5依赖的方式影响巨噬细胞表型转变，从而影响斑块的形成和稳定性。这进而导致对iNOS介导的晚期细胞凋亡的敏感性增加，以及在促炎条件下由于GAS6抑制而导致的红细胞生成能力受损。因此，用抗人CD147抗体靶向CD147提供了一种很有前景的治疗方法。它能抑制慢性炎症，促进巨噬细胞胞藏作用，使其成为一种潜在的新型治疗途径，以补充现有的动脉粥样硬化疾病降脂策略，降低斑块破裂的风险。 

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323223