盘点：近期肿瘤免疫治疗进展汇总
2016-10-02 MedSci MedSci原创
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。今天梅斯小编就带大家回顾一下过去一段时间肿瘤免疫研究领域都有哪些最新进展。【1】Cancer：[综述]前列腺癌的免疫治疗——海市辰楼or明日之星？在过去的十
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。今天梅斯小编就带大家回顾一下过去一段时间肿瘤免疫研究领域都有哪些最新进展。
在过去的十年里，大量可信度较高的证据显示前列腺癌是免疫性相关的，前列腺内存在的一些肿瘤相关性抗原进一步证实了它的可行性，这些抗原主要有 PSA、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、前列腺肝细胞抗原（PSCA）、粘蛋白（MUC-1）、和睾丸抗原 NY-ESO-1。
对于其他类型的癌症，免疫治疗显示了其戏剧性和持久性的治疗效果，这导致许多医生希望免疫疗法将是晚期前列腺癌患者的一种的理想治疗方法。然而，除了先前的sipuleucel-T，前列腺癌并不在美国食品和药物管理局（FDA）最近批准的免疫疗法治疗恶性肿瘤的名单中。这不禁让一些人怀疑免疫疗法是否会对这种疾病产生作用。
在这篇综述里，作者介绍了免疫治疗目前的一些进展，包括刺激肿瘤靶向性T细胞的方法，破坏免疫调节，并改变肿瘤免疫抑制微环境。同时，作者还详细介绍了这些方法在前列腺癌治疗中的最新应用。FDA批准了sipuleucel-T，还有其他几个科学家的临床试验的晚期阶段的发现，作者认为免疫疗法为男性前列腺癌患者的预后提供了真正的希望，特别是当研究人员开始探索免疫疗法间的合理组合以及与常规疗法相结合时。
【2】STM:小型临床研究为白血病病人展现免疫治疗新希望
对于出现治疗后复发或从开始就不对治疗产生应答的急性髓系白血病病人来说，一种新型的免疫治疗方法展现出对抗急性髓系白血病的新希望。华盛顿大学医学院进行的一项小型临床试验提供证据表明免疫系统中的自然杀伤细胞（NK）可以在实验环境下被调动起来，重新激活并有效清除部分病人体内的癌细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。
在最终得到评估的9名病人中有5人可以观察到能够对治疗产生应答。4名病人实现病情的完全缓解，在治疗后至少一个月内出现白血病复发的迹象。1名病人得到部分缓解，治疗后一个月重新出现了异常细胞。剩下的4名病人没有对治疗产生应答。最长的完全缓解时间持续了大约6个月，而相比之下，对治疗不产生应答的AML病人平均生命期限只有3个月。
“我们对这些结果持谨慎乐观的态度，”Fehniger表示。“一个病人对治疗产生何种应答存在许多可能，但是这种免疫治疗方法似乎能够帮助病人缓解病情，而其他的治疗方法包括类似的免疫治疗都已经不能发挥作用。”
2016 ASCO 年会上，瑞士 Zürich 大学医院神经内科泰斗 Michael Weller 博士总结了免疫疗法在脑胶质瘤领域的应用状态，但他认为这些赞成和反对的论据可以推广到其他类型的肿瘤。
随着肿瘤免疫治疗热潮的逐步冷静下来，人们开始思考如何最大化免疫治疗效果！因为单纯采用肿瘤免疫治疗还存在不足，例如，对免疫敏感的肿瘤（如黑色素瘤，血液肿瘤等）效果很好，对免疫非敏感肿瘤要差得多。另外，实体瘤对免疫治疗的获益还受到很多方面影响，整体获益人群还是有限的。那么，下一步肿瘤免疫治疗将何去何从？
联合治疗成为新的切入点。不过针对联合治疗，仍然存在争议。
最近科学家发现寄生虫分泌的一些特定蛋白能够引起小鼠自身免疫系统攻击卵巢肿瘤。该研究由美国达特茅斯盖瑟医学院的研究人员发表在国际学术期刊Plos Genetics上。
在研究中研究人员在寄生虫体内有计划地删除了表达分泌效应蛋白的一些基因——在感染阶段寄生虫将这些分泌蛋白注入宿主细胞来影响免疫系统。随后他们将改造后的寄生虫注入恶性卵巢癌小鼠模型体内。研究结果显示T.gondii在感染宿主细胞前后分泌的特定棒状效应蛋白和致密颗粒效应蛋白能够引起宿主产生有效的抗肿瘤免疫应答，并且能够促进卵巢癌小鼠模型的存活。
研究人员认为利用具有感染性的有机体破坏肿瘤免疫耐受或是将来治疗癌症的一种最佳选择。目前利用单核细胞增生李斯特氏菌破坏胰腺肿瘤的免疫耐受已经进入临床试验阶段，而T.gondii可能会得到类似的应用。通过研究和理解这些T.gondii蛋白操纵的宿主细胞信号途径，科学家们可以发现潜在靶点，有望开发对抗高度恶性实体肿瘤的更有效方法。
最近来自Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute（SBP）的研究人员发现了超过100个影响癌症免疫应答的新基因区域。这项发表在国际学术期刊Cancer Immunology Research上的最新研究将推动免疫疗法的开发，找到更多增强免疫系统杀伤肿瘤的新策略。
“通过对一个大型的公共基因组数据库进行分析，我们发现了122个可能影响癌症免疫应答的基因区域，这些区域发生的基因突变与肿瘤组织中免疫细胞的存在与否有关。”文章作者Eduard Porta-Pardo博士这样说道。他还表示，“其中许多基因区域将为肿瘤免疫研究提供新的方向，有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法。”
这项工作表明开发数据具有非常重要的价值，研究人员可以从Cancer Genome Atlas中获取病人肿瘤样本的基因组数据直接进行分析，而不需要建立庞大的合作网络来获取大量组织样本。他们计划下一步使用算法寻找与肿瘤组织中特定免疫细胞类型有关的基因区域，这样就可以揭示更多关于肿瘤免疫的详细信息。
最近，国际学术期刊Cancer Cell在线发表了匹兹堡大学研究人员的一项最新研究进展，他们利用工程改造的溶瘤病毒靶向前列腺素E2（PGE2）改变了肿瘤内部的免疫状态，增强了耐药性肿瘤对免疫治疗的敏感性。该研究为进一步拓展癌症免疫治疗的应用，增加治疗效果提供了新方法。
在这项最新研究中，研究人员发现肿瘤内的前列腺素E2（PGE2）是导致肿瘤对 溶瘤痘苗病毒治疗等免疫疗法产生抵抗的关键介导因子。PGE2水平增加与趋化因子表达受到抑制以及粒细胞髓系来源的抑制性细胞（MDSC）增加存在关联性，这些都会导致免疫疗法治疗潜能的丧失。
研究人员开发了靶向PGE2的工程改造病毒载体，他们发现这种方法能够克服局部的肿瘤抑制作用，促进肿瘤免疫状态发生深刻改变。研究结果表明，靶向PGE2的病毒载体能够大大提高抗肿瘤适应性免疫应答，增加耐药性肿瘤对免疫治疗方法的敏感性。
综上所述，该研究为开发以溶瘤病毒治疗为基础的癌症免疫治疗方法提供了新方向。
最近，美国科学家发现了一种新的免疫应答调控因子，在这篇发表在国际学术期刊Immunity上的文章中，研究人员还对于T细胞为何无法清除慢性感染，消除肿瘤细胞的原因进行了解读。这些研究发现为许多临床背景下的T细胞应答调节开辟了新的道路。
在这项研究中，研究人员发现一种叫做PSGL-1的分子能够增加免疫检查点水平，进而抑制T细胞活性。当PSGL-1发生缺失，T细胞的制动系统解除，T细胞就能够保持活跃状态。他们利用PSGL-1无应答小鼠进行研究发现这些小鼠能够完全根除淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的感染，而在正常情况下LCMV感染会持续数月。
随后，研究人员又将黑色素瘤细胞注射到模型小鼠体内，观察这种免疫制动分子的缺失是否能够影响癌症发展，结果发现模型小鼠体内的肿瘤生长明显慢于正常小鼠，这表明PSGL-1对T细胞应答具有重要的调控作用。
研究人员表示，阻断PSGL-1或可增强机体对癌症以及慢性病毒感染的免疫应答，而激活PSGL-1则可以帮助抑制免疫应答，或可用于类风湿性关节炎，牛皮癣，多发性硬化以及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的治疗。目前许多药物公司对该分子表示出极大兴趣，希望进一步开发其在临床方面的应用。研究人员认为PSGL-1抑制剂将会成为癌症免疫治疗的新工具，为无法从其他检查点抑制剂获得治疗效果的病人带来新的福音。
最近来自Walter and Eliza Hall研究所的研究人员对如何启动自然杀伤细胞（NK细胞）对抗癌症进行了深入研究。NK细胞是免疫系统的关键组成部分，能够在肿瘤形成之前或感染扩散之前检测并摧毁体内任何发生异常的细胞。但是这些发生异常的细胞有时会躲避开免疫系统的侦测和攻击，并最终发展为癌症。
在这项最新研究中，研究人员在NK细胞中发现了一种“制动”蛋白，能够控制NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力。在这项发表在Nature Immunology上的最新文章中，研究人员发现在小鼠模型体内清除这种“制动”蛋白，NK细胞能够更好地保护机体对抗转移性黑色素瘤。
NK细胞的激活依赖于IL-15，该研究表明NK细胞内部产生的这种叫做CIS的抑制性蛋白能够限制NK细胞对IL-15的应答，并进一步限制NK细胞对癌细胞的杀伤能力。研究人员首次发现了这种蛋白如何抑制NK细胞应答，他们希望能够开发出一种药物提高NK细胞对IL-15的应答，并帮助病人通过自身免疫系统对抗癌症。
近期 Lancet Oncology 发表了考察 Pembrolizumab 治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌患者疗效的 KEYNOTE-012 研究的最终结果及述评。研究结果显示53%患者发生了肿瘤退缩，22%患者达到了影像学部分缓解，缓解中位持续时间为40周。同时，Pembrolizumab 毒性也优于标准二线化疗。述评作者认为这项研究为晚期胃癌治疗带来了希望，同时晚期胃癌免疫治疗领域尚存很多并未明确的问题，需要进一步的研究。
晚期胃癌患者的预后是很差的：转移性患者2年生存率不到 10%-15%。曲妥珠单抗和雷莫芦单抗分别在 HER2 阳性胃癌和胃癌二线治疗领域些许改善了总生存（OS），由于该领域经历了太多失败，因此这两个药物的表现也是非常值得注意的。而在这个充满挑战的情况下，Kei Muro 团队进行的 KEYNOTE-012 研究的结果令人期待。
根据美国西南医学中心，华南理工大学，中科院生物物理所等多个单位的研究人员共同发表的一项最新研究成果，前列腺癌病人和他们的医生在选择化疗，放疗或者常规非手术治疗方法与癌症免疫治疗联合的最佳时机的时候可能需要多加思量。
研究人员在小鼠模型上发现许多利用药物进行的雄激素剥夺治疗——最常规的前列腺癌非手术治疗方法——可能会抑制病人的适应性免疫应答，如果再与免疫治疗结合使用，并且治疗方法的先后顺序选择不当可能会妨碍免疫治疗发挥效果。雄激素剥夺治疗是抗激素治疗方法，会降低身体内维持前列腺癌生存和生长所需的雄激素水平。
相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。
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