Cell：非整倍体是癌症的原因还是结果？

100多年来，研究人员一直无法解释癌细胞中染色体数目异常（这一现象被称作为非整倍体）的原因。许多人认为，非整倍体只是癌症的一种随机副产物。

现在，哈佛医学院的一个研究小组想出了一种方法来了解肿瘤中的非整倍体模式，以及预测在受累染色体中哪些基因有可能是癌症抑制基因或是促癌基因。他们提出非整倍体是癌症的驱动者而不是它的结果。这项研究在线发表在10月31日的《细胞》（Cell）杂志上，提出了一种关于癌症形成的新理论，有可能促成新的治疗靶点。【原文下载】

“当你看向一个癌细胞时，它看起来一团混乱，有基因缺失和扩增，有染色体增多和丢失，就像有人将一根雷管丢到了细胞中。这看起来好像是随机的，但事实上以往的研究工作表明，染色体和染色体臂的改变具有特定的模式，这意味着我们可以了解这种模式以及它是否或是如何驱动了癌症，”论文的资深作者、哈佛医学院遗传学和医学教授、Brigham妇女医院医学教授Stephen Elledge说。

“我们所做的就是，提出了一种关于这一运作机制的新理论，然后采用数学分析来证实它。”

挖掘答案

从“癌基因革命”至今数十年来，癌症研究的焦点都集中在异常激活癌基因或是失活抑癌基因的突变上。对于非整倍体，即整个染色体或染色体臂增加或缺失的影响，一直以来大多未被探究。

Elledge和他的研究小组怀疑，非整倍体在癌症中发挥了重要的作用，因为染色体丢失或增加有可能影响了与肿瘤相关过程，如细胞分裂和DNA修复有关的一些基因。

为了验证他们的假设，研究人员与哈佛医学院和Brigham妇女医院的Wei Xu及Peter Park一起，开发了一种叫做TUSON Explorer的计算机程序。利用这一程序分析了三个现有数据库中8,200多对癌组织和正常组织样品的基因组序列数据。

他们基于突变模式生成了一个可疑癌基因和抑癌基因列表，发现潜在的癌症驱动基因比预期的更多。随后他们根据这些基因的缺失或复制有可能对癌症形成造成的影响强度将这些可疑基因进行了排列。

接下来，研究小组观测了这一可疑基因通常出现在染色体的位置。

他们发现，染色体中抑癌基因或癌基因的数量，与癌症中整条染色体或部分染色体缺失或复制的频率有关。抑癌基因集中且旁边的癌基因和生存必需基因数量较少的地方，更多发生染色体缺失。与之相反，癌基因集中且抑癌基因较少的地方则更多发生染色体复制。

当研究小组将基因能力考虑在内时，相关性变得更强。一组高能力的抑癌基因比一组低能力的抑癌基因更有可能发生染色体缺失。

数量影响

自1971年以来，标准的肿瘤抑制模型认为，癌症是由于“二次打击”级联事件，即基因的两个拷贝先后发生突变所引起。Elledge认为，仅需要通过非整倍体丢失或是获得基因的一个拷贝同样可以影响肿瘤生长。

“一些癌症驱动基因单独而言能力较低，但当多个这样的基因发生缺失或扩增时，可以累加产生巨大的影响，”他说。

麻省理工学院生物学教授Angelika Amon（未参与这一项目）说：“这是一项了不起的研究。这些新算法鉴别出了一些肿瘤抑制基因和癌基因，极好地解释了癌细胞中非整倍体的进化机制，并且认识到许多不同基因的活性同时发生微妙的改变可以促成肿瘤，是一个令人兴奋且有趣的假说。”

这些研究结果或许还可以解答长期以来存在的一个问题：非整倍体是癌症的原因还是结果？使得研究人员能够自由地去探究这一机制问题。

Elledge说：“非整倍体驱动了癌症，而不仅仅是它的结果。基因突变、重排和表达改变等其他一些事件也很重要。我们不知道权重是什么，但我们现在应该能够弄清楚。” 展望未来，Elledge和第一作者Teresa Davoli计划收集实验证据来支持他们的数学结果。这包括要验证一些新预测的肿瘤抑制基因和癌基因，以及“制造出一些缺失和扩增，看看它们有没有我们认为的特性，”Elledge说。

原文出处：

Teresa Davoli, Andrew Wei Xu, Kristen E.Mengwasser, Laura M.Sack, John C.Yoon, Peter J.Park, Stephen J.Elledge.Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell  31 October 2013.【原文下载】