鲁端：过敏性心肌缺血综合征的现代认识

过敏性心肌缺血综合征（AMIS）系指由严重过敏反应诱发的心绞痛、急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征，亦称Kounis综合征，因近年来屡有报道而备受关注。

1 AMIS的认识沿革

1950年，Pfister等首次报道了一例49岁男性患者由青霉素过敏而引发的急性前间壁心肌梗死。1991年，Kounis和Zavras提出了过敏性心绞痛的概念，此后由于Kounis对过敏所致的心绞痛和心肌梗死进行了较多的深入研究和报道，故许多学者又称该综合征为Kounis综合征。1995年，Kovanen等报道了在心肌梗死患者的冠状动脉粥样斑块糜烂或破裂处观察到激活的肥大细胞浸润。1998年，Braunwald报道了组织胺、白三烯等过敏反应介质可诱发冠状动脉痉挛性心绞痛。2006年，Kounis等报道植入冠状动脉的药物洗脱支架内血栓形成与Kounis综合征相关。2009年，Biteker等首次报道一例儿童（13岁）亦可发生Kounis综合征（过敏性急性下壁ST段抬高型心肌梗死）。2010～2012年，不少作者提出应重新认识和规范化诊治Kounis综合征。

2 AMIS的病因和诱因

AMIS常在过敏体质的患者在接触环境中的过敏原或易致过敏反应的药物等时诱发，其既可发生于冠状动脉正常的患者（多发生于儿童和青少年），亦可发生于已有冠心病的患者。

2.1 患者因素

患以下疾病者易发生AMIS：（1）血管性水肿；（2）支气管哮喘；（3）食物过敏；（4）运动性过敏；（5）血清病；（6）荨麻疹；（7）肥大细胞增多症；（8）心脏内植入人工装置（如冠心病患者冠状动脉内植入支架、先天性心脏病患者缺损处植入封堵器等）；（9）应激性心肌病；（10）变应性肉芽肿性血管炎等。

2.2 环境因素

过敏体质患者接触以下因素曾诱发AMIS：（1）昆虫（蚂蚁、蜜蜂、黄蜂、海蜇等）等叮咬、草割伤等；（2）进食贝壳类、小米等过敏；（3）蛇毒、沙林（神经性毒气）等中毒；（4）接触毒常青藤、柴油气味、乳胶等。

2.3 药物因素

过敏体质患者服用下列药物时曾诱发AMIS：

（1）主要作用心血管系统药物：依那普利、卡托普利、艾司洛尔、肾上腺素、利多卡因、冠状动脉内支架、先天性心脏病封堵器等。

（2）主要作用于血液系统药物：肝素、链激酶、水蛭素、比伐卢定、鱼精蛋白、阿司匹林、氢氯吡格雷等。

（3）主要作用于消化系统药物：兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、氨水物酸、西米替丁、乙肝疫苗等。

（4）主要作用于神经、内分泌系统药物：咪噻吩、安非他酮、阿米替利、甲状腺素、倍他米松、氢化可的松等。

（5）抗感染药物：①青霉素、阿莫西林-克拉维酸、氨苄青霉素-舒巴坦、氨苄青霉素；②头孢唑林钠、头孢美唑钠、头孢呋新、头孢噻吩、头孢拉定、头孢哌酮钠-舒巴坦；③阿米卡星、林可霉素、克林霉素、万古霉素、环丙沙星、西诺沙星、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、洗必太、聚乙烯酮碘等。

（6）抗肿瘤药物：5-氟脲嘧啶、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、干扰素、紫杉醇、长春新碱、白喉毒素-白细胞介素融合蛋白等。

（7）抗炎镇痛药：双氯芬酸钠/钾、布洛芬、安乃近、萘普生、甘氨苯喹、异丙安替比林、阿西美辛、阿司匹林等。

（8）麻醉和肌松药：异氟醚、依托咪酯、琥珀胆碱、库泰、罗库溴铵、咪噻吩等。

（9）造影剂：碘海醇、低渗显影葡胺、葡甲胺、泛影葡胺、靛蓝二磺酸钠等。

（10）其他药物：别嘌呤醇、果糖注射液、右旋糖酐、胰岛素、破伤风抗毒素、吗啡、尼古丁皮肤贴片等。

3 AMIS的发病机制

目前认为AMIS与过敏体质患者在接触特异性抗原后发生的过敏反应和超敏反应相关。上述过敏性反应使机体内（尤其是心脏内）的肥大细胞激活和脱粒释放出大量已制成/储存的介质和新合成的介质。介质可导致周围血管扩张、低血压、冠状动脉血流下降、心律失常、冠状动脉痉挛、冠状动脉原有粥样斑块糜烂/破裂或冠状动脉支架内血栓形成等，从而引发心肌缺血、心绞痛或心肌梗死、心脏性猝死。

4 AMIS的临床表现

AMIS的临床特征是同时发生急性心肌缺血（心绞痛、急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征）和急性过敏性反应，其可以发生于多地区、多人种和各年龄段（2～90岁）。

4.1 症状

较常见的急性心肌缺血和急性过敏性反应症状有突然发生的胸痛、胸闷、呼吸困难、心悸、烦躁不安、恶心、吞咽困难、呕吐、上腹部疼痛、晕厥、皮肤瘙痒、感觉异常、出汗等。

4.2 体征

较常见的急性心肌缺血和急性过敏性反应体征有低血压、皮疹、血管性水肿、脸色苍白、心律失常、肺部哮鸣音、啰音、发热，甚至休克、心脏呼吸骤停等。

4.3 辅助检查

（1）心电图：常出现T波倒置或平坦、ST段抬高或压低、QRS时间和Q-T间期延长、窦性心动过速或过缓、房室交接区心律、心房颤动、室性心律失常等。

（2）超声心动图：常出现节段性室壁运动异常，若无并发症者常在几天至几周内逐渐恢复正常。

（3）实验室检查：①血常规中嗜酸性粒细胞、血清心肌酶、肌钙蛋白、C反应蛋白、免疫球蛋白E（IgE）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（INF）、白介素-6（IL6）等均可增高；②高级实验室尚可检测到血清组织胺、糜蛋白酶、类胰蛋白酶、花生四烯酸代谢产物（白三烯、凝血氧烷、前列腺素类）等增高。

4.4 临床类型

根据冠状动脉造影结果可分为3型：

（1）Ⅰ型AMIS：为冠状动脉正常型，但可见冠状动脉痉挛或麦角新碱/乙酰胆碱激发试验阳性，由过敏反应致心肌桥痉挛诱发的AMIS亦属于Ⅰ型。

（2）Ⅱ型AMIS：为冠状动脉粥样硬化型，可见于严重过敏反应引起冠状动脉粥样斑块糜烂、破裂导致的管腔进一步狭窄。

（3）Ⅲ型AMIS：为冠状动脉内支架血栓型，这种血栓由严重过敏反应激发，其病理标本用苏木精曙红和吉姆沙染色后可见嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润。

5 AMIS的诊断建议

AMIS较为少见，其发生率远较单纯由冠状动脉粥样硬化引起的急性冠状动脉综合征为低。但在临床工作中，遇到急性冠状动脉综合征病例时，建议仔细询问有无过敏史和检查有无过敏征象；遇到严重过敏病例时，建议仔细询问有无急性冠状动脉综合征症状和进行与心肌缺血相关的辅助检查，以防误诊和漏诊。建议在同时出现以下情况（特别是在青少年）时应拟诊为AMIS.

5.1 具有AMIS的相关病因和诱因，包括前述的患者因素、环境因素和药物因素等。

5.2 具有同时出现急性心肌缺血和急性过敏性反应的症状、体征和辅助检查（包括冠状动脉造影等检查）表现。

5.3 不慎重复接触过敏原后AMIS复发。

5.4 必须排除单纯由冠状动脉粥样硬化引起的急性冠状动脉综合征和其他病因引发的急性冠状动脉综合征，后者可由易栓症、系统性红斑狼疮、红细胞增多症、高脂蛋白A血症、先天性异常纤维蛋白原血症等所致。此外，尚应排除高（过）敏性/嗜酸性粒细胞性心肌炎等。

6 AMIS的治疗策略建议

对AMIS患者，必须同时紧急救治急性心肌缺血和急性过敏性反应，虽然两者均有各自的诊治指南可酌情应用，但至今尚缺乏两者合并存在病症的循证医学研究，使AMIS的救治面临着挑战。从AMIS的病例报告经验中所见，Ⅰ型AMIS患者经抗急性过敏治疗后常可取得较好的疗效，而Ⅱ型和Ⅲ型AMIS患者必须同时进行抗急性心肌缺血治疗才能使病情得到缓解。在救治AMIS时，应使患者安静卧位休息、吸氧，加强生命体征监测、解除疼痛、去除过敏原、延缓过敏原吸收、保持气道畅通、补充血容量、维持血流动力学稳定等基础上，必须关注以下治疗措施。

6.1 急性心肌缺血的治疗

酌情按急性冠状动脉综合征诊治指南进行救治，但对Ⅰ型AMIS和伴有冠状动脉痉挛的患者应重视硝酸酯类和（或）非二氢吡啶类钙通道阻滞剂以及皮质激素的应用。同时，必须在监护病房密切关注（至少8~10h）急性冠状动脉综合征的常用药物是否会导致已发生的急性过敏反应恶化，并建议慎用相关药物。

（1）阿司匹林：是治疗急性心肌缺血具有重要抑制血小板聚集和抗炎作用的药物（推荐类别/证据水平为Ⅰ/a），但也是最常见的致过敏药物之一。对Ⅰ型AMIS患者推荐改用氯吡格雷治疗，对Ⅱ型和Ⅲ型AMIS患者推荐对过敏者进行阿司匹林脱敏治疗，未知是否过敏者应在密切监护（至少8~10h）下使用。

（2）硝酸酯类：是具有改善心肌供血的重要药物，并能缓解缺血性胸痛、控制高血压或减轻肺水肿（Ⅰ/b或c）。且其致过敏反应不常见，仅多为接触性皮炎或荨麻疹，故在无禁忌证时推荐静脉或舌下含服应用。

（3）肝素：是治疗急性心肌缺血时常用的抗凝药物（Ⅰ/a），多用于Ⅱ型和Ⅲ型AMIS患者，但应注意普通肝素和低分子肝素均可引起过敏反应。据文献报道，由肝素引起的过敏反应多数能被H1受体拮抗剂或皮质激素缓解，其中过敏性死亡率可达1.1％（4/350），且上述过敏反应多数报道由弹丸式注射美国Baxter公司生产的肝素所致，应以为戒。肝素过敏者推荐用直接凝血酶抑制剂比伐卢定或Xa因子抑制剂磺达肝癸钠。

（4）非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫）：适用于无明显左心功能不全或其他禁忌证的冠状动脉痉挛性心绞痛（Ⅰ/b），尤适用于β受体阻滞剂无效或禁忌证者。其过敏反应较为少见和轻微，如皮肤红斑等。

（5）吗啡：可缓解急性心肌缺血引起的剧烈胸痛、交感神经过度兴奋、焦虑等症状，同时，还兼有抗心肌缺血作用（Ⅱa/b）。但应注意阿片类药物（吗啡、可待因、度冷丁）可诱发肥大细胞脱粒，释放组织胺等介质，引发和加重过敏性心肌缺血，故须谨慎使用，必要时可用芬太尼及其衍生药物（仅偶有轻度激活肥大细胞作用）替代吗啡。

（6）β受体阻滞剂：是改善心肌缺血和防治恶性心律失常的重要药物，在无该药禁忌证时推荐于发病后24h内口服应用（Ⅰ/b），但应注意该药可抵销内源性和外源性肾上腺素的抗过敏作用，故应慎用于过敏反应诱发的急性心肌缺血。在β阻滞剂所致过敏或低血压时可用胰高糖素。

（7）药物洗脱支架（DES）：在救治单纯由冠状动脉粥样硬化导致的ST段抬高型急性心肌梗死患者中，虽然DES较裸金属支架（BMS）进一步降低靶血管的再次血运重建率，但在AMIS时，建议避免植入DES，因Ⅲ型AMIS多由植入DES所致。若必须植入DES时，须作DES药物成分的皮肤敏感试验，必要时作脱敏治疗和同时应用皮质激素及肥大细胞稳定剂。此外，在治疗急性心肌缺血时，对前述曾诱发AMIS的主要作用于心血管系统和血液系统的药物应慎用或密切观察下使用。

6.2 急性过敏性反应的治疗

酌情按过敏性急症治疗的相关指南进行救治，在去除过敏原、补充血容量、维持血流动力学稳定等一般治疗基础上，应关注以下药物的使用。

（1）H受体拮抗剂：仅能缓解皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等较轻的过敏反应，AMIS患者常需静脉联合应用H1受体拮抗剂（苯海拉明、异丙嗪等）和H2受体拮抗剂（雷尼替丁、法莫替丁等）始能对急性过敏性反应取得较好的疗效，且可预防抗血小板和抗血栓药物导致的胃肠道出血。但应注意在输注过快时，它可导致低血压和冠状动脉血流减少、加重急性心肌缺血等副作用。

（2）肾上腺皮质激素：适用于治疗严重的或长时间迁延的急性过敏性反应，尤其对重症Ⅰ型和Ⅱ型AMIS有较好的疗效。但部分作者认为皮质激素可能会延缓过敏性急性心肌梗死的修复，故尚待进一步大样本的对照研究。

（3）肾上腺素：应慎用于AMIS患者，尤其是左冠状动脉主干严重病变患者。因该药具有以下风险：①可加重心肌缺血，诱发冠状动脉痉挛和心律失常；②可引起难治性高血压，诱发颅内出血；③含有亚硫酸盐防腐剂和抗氧化剂，可促发新的过敏反应；④可抵销β受体阻滞剂的抗心肌缺血等作用。故推荐仅在其他抗过敏药无效时谨慎使用。

（4）肥大细胞膜稳定剂：该类药物具有理论上抑制AMIS主要发病机制，在实际病例应用中有减轻过敏性反应和减少栓塞事件的作用。主要包括色甘酸钠、酮替芬、洛多酰胺、阿卡地辛、萘多罗米、利巴韦林等。由于作用较弱，仅推荐辅助抗急性过敏和预防冠状动脉内支架血栓形成时选用。

总之，AMIS的现代认识主要来自于个案报道和小样本的病例分析。AMIS至今还是一个相对尚未被人们完全认识的疾病，它并不是一个非常少见的疾病，但还是一个非常少被诊断的疾病。我们既不宜草木皆兵，亦不应掉以轻心，需要的是对其进一步关注和深入研究。