双胞胎同时患高血压—解密主动脉缩窄的原因
2018-06-25 蔡军 刘力生 孙宁玲 中国高血压疑难病例荟萃
患者1，男性，42岁，于2015年12月28日，主因“发现血压升高26年”就诊于北京阜外心血管医院。诉26年前体检时发现血压升高，最高210/110mmHg，无头痛、头晕、恶心、呕吐、视物旋转、视力模糊，无胸痛、胸闷、心悸、无弛缓性瘫痪发作、间歇性跛行，无尿频、尿急、尿中泡沫增多、水肿，无多食、易怒、消瘦，未诊治，平日血压波动于180~200/100~110mmHg。5年前于外院就诊，完善双肾动脉
病史摘要
患者1，男性，42岁，于2015年12月28日，主因“发现血压升高26年”就诊于北京阜外心血管医院。诉26年前体检时发现血压升高，最高210/110mmHg，无头痛、头晕、恶心、呕吐、视物旋转、视力模糊，无胸痛、胸闷、心悸、无弛缓性瘫痪发作、间歇性跛行，无尿频、尿急、尿中泡沫增多、水肿，无多食、易怒、消瘦，未诊治，平日血压波动于180~200/100~110mmHg。5年前于外院就诊，完善双肾动脉、双肾及肾上腺增强CT未见异常，后患者间断口服替米沙坦40m.每日2次治疗，血压控制在170~180/80~90mmHg，有睡眠打鼾，无工作压力增大，作息规律，饮食不咸。既往无特殊病史。吸烟20年，5支/日，戒烟5年；家族史：母亲43岁时患高血压，最高158/88mmHg，未规律服用药，同父同母的弟弟血压正常，无家族遗传疾病史。
患者2，男性，42岁，与患者1为同卵双胞胎。于2015年12月28日，主因“发现血压升高26年”就诊于北京阜外心血管医院。诉26年前体检时发现血压升高，最高220/110mmHg，无头痛、头晕、恶心、呕吐、视物旋转、视力模糊，无胸痛、胸闷、心悸，无弛缓性瘫痪发作、间歇性跛行，无尿频、尿急、尿中泡沫增多、水肿，无多食、易怒、消瘦，未诊治，平日血压波动于180~210/90~110mmHg。5年前于外院就诊，完善双肾动脉、双肾及肾上腺增强CT未见异常，后患者间断口服替米沙坦40mg，每日2次治疗，血压控制在160~170/80~90mmHg，有睡眠打鼾，无工作压力增大，作息规律，饮食不咸。既往无特殊病史。吸烟20年，20支/日，未戒烟。家族史：同上。
体格检查
患者1：BM.28.4，左上臂肱动脉压：179/93mmHg，右上臂肱动脉压：174/88mmHg，左下踝动脉压：96/69mmHg，右下踝动脉压：100/61mmHg，左ABI：0.54，右ABI：0.56，颈动脉搏动正常，未及杂音。甲状腺未及肿大。两肺未闻及干湿啰音。心界不大，心律齐，心率72次/分，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。肩胛间区、左锁骨下及锁骨上窝可闻及收缩期杂音，腹部未闻及血管杂音。双下肢无水肿，足背动脉搏动两侧对称，四肢血管搏动有力对称。
患者2：BM.27.4，左上臂肱动脉压：157/74mmHg，右上臂肱动脉压：160/86mmHg，左下踝动脉压：93/56mmHg，右下踝动脉压：91/54mmHg，左ABI：0.58，右ABI：0.57，甲状腺未及肿大。两肺未闻及干湿啰音。心界不大，心律齐，心率93次/分，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。肩胛间区、左锁骨下及锁骨上窝可闻及收缩期杂音，腹部未闻及血管杂音。双下肢无水肿，足背动脉搏动两侧对称，四肢血管搏动有力对称。
辅助检查
患者1
生化：肌.72.53μmol/L，血.3.55mmol/L，余正常；ESR：2mm/h，CRP：1.71mg/L（正常值0~8mg/L）；AS.43IU/ml（正常值0~200IU/ml）；RF＜20IU/ml（正常值＜20IU/ml）；尿常规：无血尿蛋白尿。
心电图：无左心室肥厚及心肌劳损表现。
心脏超声：心脏结构和功能未见异常。
24小时动态血压监测：早6点到晚10点：收缩压平均值165mmHg，舒张压平均值89mmHg，收缩压大于135mmHg时间为97.6%，舒张压大于85mmHg时间为60.6%；晚10点到第二天早6点：收缩压平均值161mmHg，舒张压平均值82mmHg，收缩压大于120mmHg时间为100%，舒张压大于70mmHg时间为100%。
患者2
生化：肌.68.99μmol/L，血.3.99mmol/L，余正常；ESR：3mm/h；CRP：1.88mg/L；ASO：40.4IU/ml；RF＜20IU/ml；尿常规：无血尿蛋白尿。
心电图：无左心肥厚及心肌劳损表现。
心脏超声：二尖瓣、三尖瓣少量反流，余未见明显异常。
24小时动态血压监测：早6时到晚10时：收缩压平均值170mmHg，舒张压平均值86mmHg，收缩压大于135mmHg时间为97.7%，舒张压大于85mmHg时间为50.3%；晚10时到第二天早6时：收缩压平均值154mmHg，舒张压平均值79mmHg，收缩压大于120mmHg时间为100%，舒张压大于70mmHg时间为93.3%。
入院诊断
高血压原因待.主动脉缩窄？
诊疗经过与诊治思维
1.简要治疗经过
患者1：入院后予替米沙坦80m.qd+苯磺酸氨氯地平片5m.qd+氢氯噻.25m.qd口服后血压仍控制不佳，波动于180~195/90~100mmHg。
患者2：入院后予替米沙坦80m.qd+苯磺酸氨氯地平片5m.qd+氢氯噻.25m.qd口服后血压仍控制不佳，波动于170~190/90~100mmHg。
2.病例特点
患者中年男性，既往无特殊病史；发现血压升高26年，无临床症状，药物控制血压效果不佳；测量四肢血压上肢血压明显高于下肢血压，肩胛间区、左锁骨下及锁骨上窝可闻及收缩期杂音。
进一步完善专科检查：
甲状腺功能五项均正常。
眼科检查：患者1：双侧高血压眼底改变Ⅰ级；患者2：双侧高血压眼底改变Ⅱ级。
患者1、患者2双肾动脉、肾上腺及肾脏增强CT均提示腹腔干近端重度狭窄，双肾动脉未见明确狭窄，右侧为双肾动脉，双侧胸腹壁附近较多细小血管影，考虑为侧支血管，双侧肾脏及结构未见异常，双侧肾上腺结构未见异常。
CTA：
患者1：主动脉弓发育不良，直径约15mm，紧邻左锁骨下动脉开口以远降主动脉起始部管腔明显变细，最窄处直径约4mm，远程可见狭窄后扩张，直径约33mm；左侧颈总动脉起自无名动脉；代偿性双侧乳内动脉增宽，纵隔内可见大量迂曲扩张血管的侧支血管（图22-1）。
图22-1 A.患者.CTA；B.患者.CTA
患者2：主动脉弓管径偏细，约16mm，左锁骨下动脉以远主动脉狭部可见局部局限性极重度狭窄，几乎闭塞，狭窄以远可见狭窄后扩张；代偿性双侧乳内动脉、肋间动脉扩张，纵隔及胸、腹壁可见多发迂曲血管影（图22-1B）。
患者的内分泌相关检查结果见表22-1。
注：①皮质醇采样时间为8：00am，正常参考值范围7：00am至9：00am：4.30~22.40μg/dl。②去甲肾上腺素正常参考值范围：0.104~0.548ng/ml。肾上腺素正常参考值范围：0.02~0.08ng/ml。多巴胺正常参考值范围：＜0.03ng/ml。24小时尿钾正常参考值范围：50.75~253.75mmol/24h，24小时尿钠正常参考值范围：263.9~527.8mmol/24h。③普食情况下肾素醛固酮实验正常参考值范围见表22-2。
表22-1内分泌相关检查结果
表22-2普食情况下肾素醛固酮实验正常参考值范围
患者1：立位血浆肾素活性是正常值高限的2倍多，卧位血浆肾素活性在正常范围内。
患者2：立位血浆肾素活性是正常值高限的近4倍多，卧位血浆肾素活性是正常值高限的3倍多。
分析肾素活性增高的原因：①既往长期服用替米沙坦对测量结果有影响。②主动脉严重缩窄导致肾脏缺血，激发RASS系统活性，导致肾素活性增高，这与患者2主动脉缩窄程度较患者1严重从而导致患者2肾素活性较患者1相对高相一致。
4.确定诊断
先天性心脏.主动脉缩.继发性高血压。
5.拟治疗
介入或外科手术治疗，但患者因个人原因暂不同意手术。
基因诊断
患者1与患者2为一对同卵双胞胎，同时出现主动脉缩窄，家族史方面：父亲血压正常，母亲43岁诊断高血压，仅为高血压1级，常规治疗血压控制好，考虑母亲为原发性高血压，同父同母的弟弟血压正常，无主动脉缩窄的家族史。怀疑有无新发突变（denovo）可能性。
研究思路：新发突变（denovo）？常染色体隐性遗传？已知基因？
研究方法：全外显子测序技术（图22-2）。
图22-2外显子测序研究方法
研究结果：见图22-3。
种子基因：SSPO，位于与主动脉缩窄高度相关的7号染色体，其表达异常可导致血管平滑肌迁移及定位异常从而导致血管发育异常，在东亚人群中基因频率仅为0.0001213（极低，符合新发突变的少见性），见图22-4、图22-5。
图22-3研究结果
图22-4SSPO基因及相关突变
图22-5报道过的与主动脉缩窄相关的基因，SSPO不在已报道基因中
意义：本例中基因SSPO与平滑肌的定位及迁移有关，提示此双胞胎的主动脉缩窄为发育异常所致，基因诊断可为主动脉缩窄的致病机制提供新的思路。
专家点评
患者中年男性，发现血压升高26年，无临床症状，药物控制血压效果不佳，入院查体发现上肢血压明显高于下肢血压，肩胛间区、左锁骨下及锁骨上窝可闻及收缩期杂音，高度怀疑主动脉缩窄，完善CTA确诊。主动脉缩窄是一种少见的心血管畸形，可无任何临床表现，容易被忽视，多通过测量四肢血压及听诊发现，上肢血压明显高于下肢血压及脊柱旁收缩期杂音是主动脉缩窄的特征性表现，所以继发性高血压的筛查除完善高血压专科检查外，细致、系统的体格检查也是诊断的关键，应常规测量四肢血压，听诊有无颈动脉、锁骨下动脉、脊柱旁、腹部血管杂音，避免对主动脉缩窄的漏诊。
鉴别诊断：
（1）大动脉炎：多见于青年女性，表现为多发性缩窄，多在降主动脉和腹主动脉上段，病变部位可闻及血管杂音，有发热、关节痛、结节性红斑等症状，实验室检查血沉、CRP、ASO可异常，主动脉造影可助确诊。
（2）假性动脉缩窄：先天性疾病，冗长的降主动脉在左锁骨下起始处以远扭曲、褶皱，无梗阻，无侧支循环形成，无须特殊治疗。①症状可有高血压（四肢血压差异可能存在也可不存在），呼吸困难、吞咽困难、胸痛、后背痛，也可无任何临床表现。②体征：胸骨旁可闻及杂音，如合并其他先天性心脏病也可闻及相应杂音。③辅助检查：心脏超声：降主动脉近端可见扭曲打结，可见主动脉连续性中断，假性缩窄远程瘤样扩张。CTA可见扭曲细长的主动脉弓，锥形降主动脉及螺旋形出现的主动脉，也可以见到瘤样扩张。心导管检查跨主动脉狭窄压力梯度正常或小于20mmHg。
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