J Clin Invest:胃肠癌症新疗法被发现

2013-01-23 伊文 J Clin Invest

  研究者识别出了一种促进某些类型结肠癌及胃癌生长的蛋白质复合体,并表示阻断这种复合体功能的药物有可能成为这些疾病的新疗法。Stefan Thiem博士和Matthias Ernst副教授与同事共同进行此项研究并得出以上结论。该结论在线发表于Journal of Clinical Investigation杂志上。   这种蛋白质复合体称为mTorc1(哺乳动物的雷帕霉素复合体1靶点),既往被证


  研究者识别出了一种促进某些类型结肠癌及胃癌生长的蛋白质复合体,并表示阻断这种复合体功能的药物有可能成为这些疾病的新疗法。Stefan Thiem博士和Matthias Ernst副教授与同事共同进行此项研究并得出以上结论。该结论在线发表于Journal of Clinical Investigation杂志上。

  这种蛋白质复合体称为mTorc1(哺乳动物的雷帕霉素复合体1靶点),既往被证明参与了一些其他癌症的发生,但这是首次显示可促进与炎症相关的结肠癌及胃癌的生长。

  消化系统癌症在澳大利亚是主要的死亡原因。结肠癌每年导致4000多例死亡,仅次于肺癌。而胃癌则每年导致1000多名澳大利亚人死亡。

  “多种结肠癌和胃癌与慢性炎症有关。我们以前证明了免疫系统的炎症反应可促进肿瘤生长,”副教授Ernst说,“而在消化系统,持续的炎性状况与肿瘤的生长有关:有胃溃疡或胃炎的患者更容易患胃癌,而结肠的炎症(结肠炎)与结肠癌发生风险升高相关。”

  该研究团队发现,炎症相关胃癌和结肠癌显示出mTorc1的激活,mTorc1是一种蛋白聚集体,该聚集体可转导细胞内信号以促进肿瘤生长。多种癌症依靠mTorc1的活性来生长,因此人们对用mTorc1抑制剂来治疗癌症的兴趣相当大。

  “炎症相关结肠癌和胃癌的生长可用mTorc1抑制剂来治疗。”副教授Ernst说。“我们对发现在实验室模型中用mTorc1抑制剂治疗可预防这些癌症生长(在临床试验中已用mTorc1(治疗其他癌症)感到非常兴奋。将来,我们希望这些结果可导致更好的炎症相关结肠癌和直肠癌治疗选择。由于其他类型癌症也与炎症有关,因此我们猜想这些癌症也对mTorc1抑制剂敏感。”



mTORC1 inhibition restricts inflammation-associated gastrointestinal tumorigenesis in mice
Abstract 
G astrointestinal cancers are frequently associated with chronic inflammation and excessive secretion of IL-6 family cytokines, which promote tumorigenesis through persistent activation of the GP130/JAK/STAT3 pathway. Although tumor progression can be prevented by genetic ablation of Stat3 in mice, this transcription factor remains a challenging therapeutic target with a paucity of clinically approved inhibitors. Here, we uncovered parallel and excessive activation of mTOR complex 1 (mTORC1) alongside STAT3 in human intestinal-type gastric cancers (IGCs). Furthermore, in a preclinical mouse model of IGC, GP130 ligand administration simultaneously activated mTORC1/S6 kinase and STAT3 signaling. We therefore investigated whether mTORC1 activation was required for inflammation-associated gastrointestinal tumorigenesis. Strikingly, the mTORC1-specific inhibitor RAD001 potently suppressed initiation and progression of both murine IGC and colitis-associated colon cancer. The therapeutic effect of RAD001 was associated with reduced tumor vascularization and cell proliferation but occurred independently of STAT3 activity. We analyzed the mechanism of GP130-mediated mTORC1 activation in cells and mice and revealed a requirement for JAK and PI3K activity but not for GP130 tyrosine phosphorylation or STAT3. Our results suggest that GP130-dependent activation of the druggable PI3K/mTORC1 pathway is required for inflammation-associated gastrointestinal tumorigenesis. These findings advocate clinical application of PI3K/mTORC1 inhibitors for the treatment of corresponding human malignancies.    

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