Circ Res：南京医科大学孔祥清/陈连民等合作发现心衰的潜在治疗新策略

心力衰竭以心脏重塑为特征，与异常的表观遗传过程和异常的基因表达有关。

2023年11月13日，南京医科大学孔祥清、陈连民及同济大学附属杨浦医院杨传熙共同通讯在Circulation Research在线发表题为“NAT10 Is Involved in Cardiac Remodeling Through ac4C-Mediated Transcriptomic Regulation”的研究论文，该研究阐明了NAT10 (N-乙酰基转移酶10)介导的N4 -乙酰胞苷(ac4C)乙酰化在心脏重构中的作用和机制。在体外和体内心脏重构模型以及心肌肥厚患者中，NAT10表达和RNA ac4C水平均升高。沉默和抑制NAT10可减轻Ang II诱导的心肌细胞肥大和成纤维细胞活化。下一代测序显示，心肌肥厚小鼠和人类的ac4C变化与mRNA的丰度、稳定性和翻译效率的变化有关。

机制上，NAT10可通过上调CD47和ROCK2转录本mRNA ac4C修饰，提高其稳定性和翻译效率，从而导致其在心脏重构过程中的蛋白表达增加。此外，研究表明，通过抑制心脏纤维化、肥厚和炎症反应，给药Remodelin (一种NAT10抑制剂)可以预防横断主动脉收缩小鼠的心功能损伤，同时还可以调节CD47和ROCK2的表达水平。因此，通过NAT10调节表观转录组过程，如ac4C乙酰化，可能是一个有希望的治疗心脏重构的靶点。

心力衰竭(HF)是导致心血管疾病死亡的主要原因，其特点是心脏重构由于其发病率不断上升，心衰已成为影响全球2300多万人的主要公共卫生负担。基因调控可能在心脏重塑中发挥重要作用，但其原因尚不清楚，需要进一步研究以确定预防和治疗的新靶点。

超过10种独立的基因变异与心脏重构相关，越来越多的证据表明，受转录因子和表观遗传过程调控的异常基因表达在心脏重构中起着重要作用，并可能提供新的治疗靶点。例如，RNA N6 -腺苷甲基化已被证明在心脏重塑的发展中起着关键作用。N4 -乙酰胞苷乙酰化(ac4C)普遍存在于许多RNA中，包括tRNA、RNAs和mRNA在原核和真核生物中普遍存在。ac4C修饰可以提高mRNA的翻译效率和准确性，ac4C水平已被证明在代谢性疾病和癌症中发生显著改变。然而，ac4C乙酰化在心脏重构中的作用仍不清楚。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

GNAT酶家族成员具有组蛋白乙酰转移酶活性，并在不同物种中催化ac4C乙酰化研究表明，NAT10介导的ac4C乙酰化参与多种生理和病理过程，包括细胞分裂、rRNA加工、衰老、自噬和微管稳定，这一事实突出了它们作为预防或治疗靶点的潜力。总之，该研究证明了NAT10抑制通过降低CD47和ROCK2转录本的稳定性和翻译来下调mRNA和蛋白的表达，这一过程似乎减弱了心脏重构。靶向心脏NAT10可能是一种潜在有效的心衰治疗策略。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.322244