Nature Biotechnology：DNA纳米机器人，精准抑癌不再难
2018-10-27 张晶晶 中国科学报
无论国籍、种族，几乎所有人都“谈癌色变”。尽管某些癌症已经不再是“不治之症”，但毕竟是少数。根据2018年2月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据，我国平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟就有7个人被确诊为癌症。其中，肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的首位。
无论国籍、种族，几乎所有人都“谈癌色变”。尽管某些癌症已经不再是“不治之症”，但毕竟是少数。根据2018年2月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据，我国平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟就有7个人被确诊为癌症。其中，肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的首位。
攻克癌症长久以来都是科学家关注的重点之一。相比目前广泛使用的放化疗治疗方法，他们希望能够更加精准地对癌症进行治疗——杀死癌细胞的同时，尽可能少地误杀正常细胞。用纳米机器人将药物精准输送至肿瘤细胞，定向杀死癌细胞，成为科学家梦寐以求的理想之一。
2018年初，Nature Biotechnology刊登了一篇题为A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo的研究论文，报道了一种用DNA制成的纳米机器人可以用于携带凝血酶精准定位到肿瘤细胞，能有效杀死肿瘤细胞，并且在多种小鼠肿瘤模型中取得了较好结果，也没有引起明显的免疫反应。该研究由国家纳米科学中心赵宇亮、丁宝全、聂广军联合美国亚利桑那州立大学颜灏共同完成。
直达病灶的纳米机器人
早在1959年，诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼就提出了纳米机器人的概念。此后，各国科学家进行了诸多关于纳米机器人的研究。
2016年，加拿大蒙特利尔工学院领导研制出一款纳米机器人，能够在人体血管内运行并可以将抗癌药物精准地递送到肿瘤细胞中。资料显示，这款纳米机器人实际上可以看作一群细菌，每个细菌都有鞭毛并且可以携带药物自我推进。由于这些特殊的细菌携带了“氧气浓度测量感应器”，所以能够通过感应低氧环境进入肿瘤内部。
国家纳米科学中心研究员丁宝全在采访中告诉《中国科学报》记者，上述研究是一类具有磁—航行为的趋磁细菌（magnetotactic bacteria），能够用来运输载药的纳米脂质体进入肿瘤的低氧区域。文中使用的细菌MC-1菌株细胞内具有磁性氧化铁纳米晶链，两种导航模式共同作用下将会沿着局域磁场的磁力线和低氧浓度运动。利用这样的细菌，将富含载药纳米脂质体的细菌直接注射在瘤旁区域并进行磁力导航，超过55% 的MC-1细菌渗透进入荷瘤鼠的移植瘤低氧区域。
“而我们的纳米机器人体系是完全利用自组装方法构建的、完全人工设计的纳米体系，可以靶向识别肿瘤血管，由血管表面特异的分子标志物激活，从而暴露内部的药物，局部发挥疗效。”丁宝全说。
切断血液供应，“饿死”肿瘤
通过诱导血液栓塞，切断血液供应，进而“饿死”肿瘤的工作，最早由Philip E. Thorpe团队提出，1997年《科学》曾经进行报道。
国家纳米科学中心研究员聂广军介绍说：“不过，他们利用的是一种可以特异性诱导肿瘤血管栓塞的融合蛋白，在安全性以及靶向性方面都有待提高。”
首次报道之后，栓塞疗法沉寂了很长时间，直到2009年，Blood上首次报道该方法被应用于临床病人，8例病人中有5例取得了比较好的效果。
“但由于栓塞药物是一种融合蛋白，靶向性并不理想，所以副作用较大。此后的相关报道都是对该方法靶向性和安全性方面的优化，但是一直没有实质性的突破。借助纳米机器人将凝血酶药物精准输送至肿瘤组织的概念，是由我们团队首次提出。这标志着该领域在技术上、治疗思路上新的突破，使栓塞方法治疗肿瘤这个领域重新在科研界活跃起来。”聂广军解释说。
鉴于凝血酶已经是一种成熟的临床应用的局部止血药，以及DNA折纸结构构建技术的成熟，2012年，研究团队开展携带凝血酶的DNA纳米机器人研究。他们成功实现了纳米机器的精准结构构建，包括DNA折纸结构设计、蛋白的DNA修饰偶联与定量、响应性开启DNA“锁扣”结构的设计；不断优化，实现肿瘤的精准靶向；在哺乳动物体内，实现纳米机器人的一次开关，产生强烈的肿瘤治疗效果。
从结构上看，该纳米机器人可以说是为凝血酶的特性“量身定做”：针对高促凝活性，递送体系首先需要包裹凝血酶，在运输途中隔绝底物，并需要具有精准靶向能力将包裹的凝血酶递送至肿瘤血管；然后是利用肿瘤血管特异信号来实现响应性的“开启”纳米机器，暴露活化凝血酶；最后的，也是重要的，使得凝血酶定点诱导肿瘤血管凝血坏死而治疗肿瘤。
最终完成的DNA纳米机器人外表呈现管状，将凝血酶分子包裹在管内，且管径小于血液中凝血酶作用的底物，从而保证运输途中的安全性。其两端延伸出核酸适配体AS1411与核仁素蛋白结合，用于实现肿瘤血管内皮的靶向定位。DNA纳米管由“锁扣”DNA链卷曲而成，而锁扣DNA链与核仁素蛋白特异性结合，实现其在肿瘤血管内皮响应性开启，暴露凝血酶，在肿瘤局部产生凝血反应，最终实现肿瘤凝血坏死而治疗肿瘤。采用AS1411适配体作为分子开关，该成分已经作为治疗肿瘤的一种靶向药物应用于二期临床，这一点使得纳米机器人距离临床应用更近了一步。
积极推动转化，力争早日用于临床
为了验证DNA纳米机器人系统在活体的作用效果，研究人员在小鼠乳腺癌、黑色素瘤以及人卵巢癌模型中进行了检测。研究发现，相比对照组，纳米机器人能在肿瘤血管内引起大量血块，但是不会引发其他正常部位的异常，最终缩小了肿瘤体积并使小鼠有更高的存活率。
据介绍，在活体内，该DNA纳米机器人实现了治疗效应的放大。因为每一个肿瘤血管供应着成千上万的肿瘤细胞生长，堵塞一支血管，便会杀伤血管周边无数的癌细胞，这是其他治疗药物无法达到的效果。
该系统理论上对任何已经血管化的肿瘤或者转移灶都会有治疗作用。血栓一旦形成，堵塞血管，凝结的血块就会滞留在血管内，造成肿瘤坏死，然后一起被机体清除。
作为外来物，纳米机器人有可能引发一些免疫反应。对相关免疫性进行检测后发现，纳米机器人并没有在小鼠体内造成明显的免疫反应，在猪体内也没有在主要器官中检测到凝血现象。这充分表明了该系统具有一定的安全性。
研究团队表示，如果对于自身就具有血栓疾病的病人，有可能会造成体内其他脏器形成血栓的风险，他们后续还将开展更为仔细的研究。
据介绍，在过去的半年里，研究团队针对纳米机器人批量生产困难的问题，进行了相应的技术摸索。目前已经能够数十倍地提升产量和产率，使规模化生产成为可能。
同时，他们也在小鼠模型水平进行了长期安全性评价，观察时间延长至用药后两个月到半年，评价是否有长期累积的毒性。此外，团队也在利用其他动物模型，进行了不同有效剂量对比实验，以期寻找最佳的治疗窗口。
凭借在精准性药物递送和时空间药物的可控释放等方面的突出优势，DNA纳米机器人引起了业界的广泛关注，具备很强的临床应用前景。研究团队正在努力推进其进入临床试验，期待不久的将来能为肿瘤病患服务。
原始出处：
Suping Li, et al.A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo.Nature Biotechnology volume 36, pages 258–264 (2018)
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