盘点乌司他丁在5种常见急危重症治疗中的应用及联合用药

乌司他丁是从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，能够抑制多种蛋白水解酶、稳定溶酶体膜、保护血管内皮、改善微循环、减少细胞凋亡、调控炎症反应、调节免疫功能。

近年，乌司他丁已被广泛用于治疗急性胰腺炎、休克、脓毒症、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征等临床常见急危重症并取得良好效果，尤其是通过合理地联合用药，效果更好。本文对此进行总结，以供临床参考。

一、治疗急性胰腺炎

乌司他丁能广泛抑制与急性胰腺炎进展有关的胰酶的释放和活性，减少急性胰腺炎并发症的发生。我国多个急性胰腺炎诊治指南/专家共识均推荐早期、足量应用乌司他丁，针对重症急性胰腺炎（SAP）患者可给予乌司他丁20万U/次、3次/d静脉滴注；如伴有严重炎症反应，可适当增加乌司他丁剂量^[1-3]。

通过对130例急性胰腺炎患者进行回顾性分析发现，在标准治疗的基础上应用乌司他丁可改善SAP患者临床预后，但其疗效因剂量而异，以20万-40万 U/d为佳^[4]。

临床治疗结果显示，乌司他丁联合生长抑素治疗急性胰腺炎的临床效果好，且能明显降低患者的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）及血淀粉酶（AMY)、肝肾功能[谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐（Cr）]水平，具有重要临床应用价值^[5]。生长抑素不但能抑制患者酶的分泌，还能调整患者胰腺组织毛细血管的血流速度，减轻损害^[6]。

乌司他丁联合奥曲肽在急性胰腺炎患者的治疗中对减轻患者炎症反应、改善患者血管内皮功能及肠黏膜屏障功能均有积极作用，其作用机制可能与细胞凋亡及炎症信号分子的抑制有关^[7]。奥曲肽为人工合成的八肽生长抑素，在急性胰腺炎患者治疗中对抑制胰酶活性、促进胰腺细胞修复、引导炎症细胞凋亡等均有积极作用。

二、治疗休克

在休克发生的过程中，炎性细胞激活、炎性及多种体液因子过度释放及其所致“瀑布效应”可进一步加剧全身多器官损伤。因此尽早开始抗炎治疗、阻断炎症级联反应对改善休克患者多器官损伤尤为重要^[8]。

临床治疗结果显示^[9]，乌司他丁治疗感染性休克有利于减轻炎症反应，改善血流动力学指标和微循环灌注，对促进患者康复和改善预后具有积极作用。另外，在脓毒症休克患者抢救中使用乌司他丁联合重酒石酸去甲肾上腺素治疗，能发挥较好抑制炎症的效果，可有效维持血流动力稳定，保护患者心功能^[10]。

临床研究表明，乌司他丁治疗外伤失血性休克患者，有助于调节患者炎症介质水平，减轻患者肝肾功能损伤，促进患者恢复^[11]。山莨菪碱联合乌司他丁联合治疗能够提高多发伤伴创伤失血性休克患者早期液体复苏的效果，降低炎性因子水平，对多发伤伴失血性休克患者的治疗具有积极的治疗效应^[12]。

三、治疗脓毒症

乌司他丁可降低脓毒症动物模型白细胞介素（IL）-6、TNF-α等促炎因子水平，提高IL-10、IL-13等抗炎因子水平，保护脏器功能、减轻器官损伤。我国多个关于脓毒症诊治的专家共识也指出，乌司他丁（20万U/次，1次/8 h，静脉滴注）不仅有助于改善脓毒症患者组织灌注及微循环，还可减轻炎症反应所致器官损伤，进而延缓病情进展^[13-14]。

临床治疗结果显示，乌司他丁联合胸腺肽α1治疗脓毒症休克的效果显著，能够减轻炎性反应，调节患者的免疫功能，保护心肌功能。其中胸腺肽α1通过促进胸腺细胞的成熟来增强T细胞的功能，从而起到调节免疫功能的作用^[15]。

双歧杆菌三联活菌胶囊联合乌司他丁治疗脓毒症机械通气患者效果显著，可有效缩短患者机械通气时间、症状改善时间、ICU入住时间、住院时间，恢复肠道菌群平衡，提高黏膜屏障功能及免疫功能，且安全性高^[16]。

丙酸睾酮注射液联合乌司他丁治疗脓毒症可取得良好临床疗效，可有效改善病情及预后，对患者免疫失衡调节有积极意义^[17]。认为丙酸睾酮注射液能有效提高网状内皮系统功能、 促进造血系统和组织生长、创伤修复，通过纠正患者营养代谢，促进机体营养输送与供给，对预后改善产生积极影响。

另有临床研究表明^[18]，在脓毒症伴急性呼吸窘迫综合征患者中，在常规治疗基础上联合应用维生素C和乌司他丁，能够显著降低炎症因子及多糖包被降解产物、血管内皮特异性分子的含量，从而达到保护血管内皮、改善炎症反应的目的。

四、治疗重症肺炎

重症肺炎患者多存在免疫系统功能紊乱，而细菌内毒素可进一步促进炎性递质释放并经级联反应诱发系统性炎症反应综合征，继而导致病情加剧。动物实验表明，乌司他丁可有效降低气道内滴注肺炎克雷伯菌菌液诱导的重症肺炎大鼠血清IL-6、IL-8水平，提高大鼠血清IL-10水平，提示乌司他丁对重症肺炎大鼠炎症反应具有调控作用。

临床通过对97例老年重症肺炎患者进行研究发现，在抗感染及呼吸支持等治疗的基础上应用乌司他丁（25万U/次，2次/d，治疗14 d）可降低患者治疗14 d后IL-1β、IL-6、TNF-α、超敏C反应蛋白水平，改善患者血气分析指标及肺功能指标^[19]。

一项共纳入15篇文献，共计1373例患者Meta分析结果显示：常规治疗联合乌司他丁，能减轻重症肺炎患者体内炎症反应，改善氧合水平且减少平均住院时间，提高其治疗疗效。但由于所纳入文献质量受限，上述结论需未来更多高质量、多中心、大样本研究来加以验证^[20]。

临床治疗结果显示，在重症肺炎并呼吸衰竭患者的临床治疗中，应用亚胺培南西司他丁联合鸟司他丁作为治疗药物，可以获得良好的治疗效果，对于改善呼吸功能、减轻炎症等方面具有显著的作用，对于促进疾病转归和改善预后有着积极的影响^[21]。亚胺培南是碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强。西司他丁则是通过阻断肾肽酶对于亚胺培南的破坏作用，进而有效增加亚胺培南的疗效。

乌司他丁联合美罗培南对老年重症肺炎患者疗效明显，可减轻患者炎症反应，改善患者氧化应激和血气分析^[22]。美罗培南抗菌的机制主要是由于干扰细胞壁的合成，不易被β-内酰胺酶催化水解，具有较高的抑制多重耐药效果，对肺炎患者具有良好抗菌活性。

另有临床研究显示^[23]，乌司他丁联合利奈唑胺治疗重症肺炎的效果确切，可恢复血气水平及肺功能，减轻炎性刺激和肺部感染程度，缓解病情。

五、治疗急性呼吸窘迫综合征

急性胰腺炎、休克、肺部或全身严重感染等急危重症患者均会出现过度且持续的炎症反应甚至导致肺泡上皮细胞及肺微血管内皮细胞损伤、血管通透性升高，进而引发急性呼吸窘迫综合征^[24]。

动物实验表明，乌司他丁可减轻急性呼吸窘迫综合征猪模型炎症反应，改善其跨膜液体交换，进而改善肺泡毛细血管通透性，抑制肺水肿，改善血流动力学和气体交换，且对乌司他丁具有剂量依赖性^[25]。

一项关于乌司他丁治疗急性呼吸窘迫综合征疗效的Meta分析结果显示，在呼吸支持等常规治疗的基础上应用乌司他丁（最低3万U/次，4次/d，最高200万U/次，2次/d，治疗3～12 d）不仅可有效降低患者血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 水平，还可有效降低患者呼吸频率、呼吸机相关肺炎发生率、病死率，增加氧合指数，缩短机械通气时间及ICU住院时间^[26]。

临床治疗结果显示^[27]，乌司他丁联合低分子肝素治疗老年急性呼吸窘迫综合征的临床疗效确切，可有效减轻炎性反应，改善氧化应激反应，减轻肺损伤，且安全性较高。低分子肝素的抗炎与抗凝作用可改善患者症状，抑制炎性递质释放，并减少白细胞在血管内皮上的黏附，避免中性粒细胞吞噬，改善患者症状^[28]。

西维来司他钠联合乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征可有效减轻机体炎性反应，改善肺通气功能，促进疾病快速康复，且可保护主要脏器功能，提高28 d存活率，且安全性较高^[29]。西维来司他钠可通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活性来改善肺损伤，且可以减少肺血管渗漏，改善肺泡塌陷，从而降低肺水肿程度，改善肺通气功能。

另有临床研究显示，乌司他丁联合地塞米松应用于急性呼吸窘迫综合征患者治疗可有效提升氧合指数（PaO₂/FiO₂），改善肺功能^[30]。乌司他丁联合盐酸氨溴索治疗急性呼吸窘迫综合征的效果显著，可明显提升患者的呼吸功能、氧合指数，改善其血管内皮通透性^[31]。

六、乌司他丁在5种常见急危重症治疗中的用法用量汇表^[32]

表1 乌司他丁在5种常见急危重症治疗中的用法用量

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