洪葵&马健勇:揭开早期复极伪善表面，发现潜藏杀机

相信每个临床医生门诊时间或多或少能看到几个ER的就诊患者，他们经常问的是“我有没有心脏病？”，“我是否有生命危险”。尤其是让医生困惑的是如何判断这个ER患者猝死风险的高低，何时需要给予治疗？回答这些问题需要临床医生了解ER的流行状况、诊断标准、并存疾病和危险分层。

早期复极（early repolarization，ER）作为一种心电复极异常现象，在过去的几十年里，一直被视为一种良性的心电图（ECG）表现，事实上，ER伪善的表面可能潜藏杀机。近年来许多流行病学研究证实，ER与特发性心室颤动（IVF）和猝死密切相关，下壁及侧壁导联ER的出现提示了一定的恶性室性心律失常（MVA）风险。一些临床研究也证实ER与心源性猝死（SCD）相关，并且是预后不良的潜在预兆。

一、ER的诊断标准和机制

（一）诊断标准

ER的诊断标准不一，但目前公认的标准是至少两个连续导联的J点和（或）ST段抬高≥0.1 mV，其他合并的ECG表现包括PR间期缩短、QT间期延长、逆向转位、U波等。

J点/J波是ER典型的ECG表现之一，大量研究证实，J点/J波抬高与IVF发生密切相关。尽管表1中5个病例对照研究的诊断标准及患病率不尽相同，但J点/J波抬高在IVF人群中患病率为23.0%-58.0%，均明显高于对照组，特别是在下侧壁导联。这意味着下侧壁导联J点/J波抬高表现可能是ER患者IVF发作的高危因素之一。有学者认为，J波可作为IVF患者预测心律失常复发的危险因素。

另有研究显示，J点/J波抬高≥0.2 mV是室颤发作的独立预测因子，一过性J波振幅骤然增大可能是恶性心律失常事件发生一个预测信号。下壁导联J抬高>0.2 mV伴水平型/下斜型ST段改变者恶性心律失常死亡风险是无水平型/下降型ST段改变者的3.14倍，而上升型ST段改变不增加心律失常死亡风险。

一些研究表明，QRS波终末粗顿/切迹与恶性心脏事件密切相关。一项关于亚洲人群的随访研究显示，QRS波终末粗顿/切迹与不明原因死亡显著相关，下侧壁导联QRS波终末粗顿/切迹者不明原因死亡的风险是阴性者的2.5倍。Naruse等研究也发现，QRS波终末切迹与室颤发作密切相关，尤其是下壁导联。然而其他研究认为左侧胸导联QRS波终末切迹的预测价值优于下侧壁导联。一项病例对照研究显示，特发性室性心动过速/心室颤动组左侧胸导联QRS波终末切迹检出率明显高于健康对照组而下侧壁无明显差异，且左侧胸导联QRS波终末切迹识别良性和恶性ER的敏感性和特异性分别达56.0%和90.0%.尽管这些研究QRS波终末粗顿/切迹与不良心血管事件关联的导联不同，然而均提示了QRS波终末粗顿/切迹可作为一种ER危险分层的重要指标。

（二）机制

ER的发病机制尚未完全阐明，目前许多研究表明，J波实际是心外膜瞬时外向钾离子流I10介导的动作电位切迹在体表心电图上的表现，由于I10在心外膜、心内膜心肌的分布差异，外膜明显多于内膜。在心室复极早期，当心室激动从心内膜传导至心外膜时，可产生一个跨壁的电位差，导致J波的形成。

另外，自主神经功能异常也可能参与ER的发生。一些健康青年人常在迷走神经张力增高时，出现典型ER的心电图表现，尤其是心动过缓时，J波或ST段抬高更加明显。而心率加快后，J波或ST段可有不同程度回降甚至消失。这可能解释了ER为何常见于运动员和自主神经功能障碍患者。

二、ER与恶性心脏事件

一系列的证据表明ER与SCD、IVF密切相关，并证实了ER增加致死性心律失常的风险，ER可能是心原性死亡及恶性心律失常的潜在危险因素（表1）。其机制目前还不完全清楚，可能包括：

（1）I10电流增大导致心室复极不一致而产生的跨壁电压梯度差，因2相折返而诱发MVA发作。

（2）心肌复极不均一引起复极离散度增大引起的R-on-T和2相折返，从而导致IVF发作。有报道伴IVF的ER患者ECG上T波峰-末（ Tp-e）间期、Tp-e/QT间期比值均明显高于无IVF者。

（3）遗传因素：ER患者MVA的发生亦有遗传因素参与。有报道基因KCNJ8（Kir6.1）错义突变引起的IK电流增强与之有关。美国一项关于ER遗传性的Framingham人群研究显示，ER阳性者同胞ER发生率为11. 6%，他们ER的风险是ER阴性者同胞的2倍，提示ER具有一定遗传易感性。

（4）心室除极异常：信号平均ECG结果显示，IVF患者J波组心室晚电位检出率达86.0%，明显高于无J波组（27.0%），但两组QT离散度无明显差异，提示心室除极异常可能是ER发生MVA的又一重要基础。

三、ER与其他相关心脏疾病

1.ER与急性心肌梗死：急性心肌梗死是最常见的心原性猝死原因，近年来发现，ER与其恶性心血管事件发生具有显著相关性，是急性心肌梗死恢复期患者恶性心律失常事件发生的预测因子。

2.ER与Brugada综合征：ER与Brugada综合征（BS）是同一疾病还是两种疾病不同临床表现是目前争论的焦点。

BS是一种由心脏离子通道基因异常所致的原发心电疾病，特征性ECG表现为Brugada波（近来将其归属于J波范畴）和ST段抬高，伴反复晕厥、甚至猝死。但ER与BS又有一定的联系。一方面，存在许多相似之处，包括性别、ECG表现、家族遗传性、对药物反应或自主神经调节的反应以及J波形成的离子机制等。因此有学者认为他们可能是同一疾病的不同表型。

另一方面，两者又有不同之处。首先，ECG上J波的导联分布和振幅不同。ER多在下侧壁、左胸前导联，而Brugada波主要表现在右胸前导联，且振幅更高，这可能与BS患者右心室I10电流密度更强有关。其次，心室颤动发作的模式也不同。Nam等研究了BS患者和高危ER患者室颤发作模式的关系，结果显示高危ER患者室颤发作时ECG短一长一短序列发生率明显高于BS患者，且室早联律间期也明显短于BS患者。此外，最近研究表明，ER与BS也存在基因关联性，Watanabe在50例合并IVF的高危ER患者中3例检出SCN5A基因非同义突变。Barajas-Martinez等对204例BS和ER患者进行DNA序列分析发现，其中3例BS患者和1例ER患者均在KCNJ8基因S422L位点出现错义突变。这些研究不仅为BS和ER的发病机制提供了新的研究思路，而且提示了基因检测在ER危险分层中的重要性。

3.ER与短QT综合征：一些研究发现，ER与短QT综合征（SQTs）之间密切联系，可能与二者存在共同的发病基础有关如复极离散度增大等。ER在SQTs患者中检出率高达65 %，远高于其在QT间期正常组中的检出率（10%），且ER与SQTs患者恶性心律失常事件密切相关。与单纯短QT间期患者相比，伴ER的短QT间期患者发生致命性心律失常风险明显增加。此外，短QT间期也是ER高危患者的特征之一。

4.ER与预激综合征：预激综合征（WPW）与ER之间有着相应的联系，ER在WPW患者中检出率达34.8%-43.0%，但射频消融术后ER消失和显现的情况均有报道，可能解释的原因：一方面是WPW继发的ST-T改变掩饰了相应导联的ER，旁道消失后可导致ER显性化；另一方面，一部分旁道引起的心室早期去极化可能参与了ER的形成，消融旁道后可导致ER消失。然而上述联系的临床意义需待进一步研究。

5.ER与心肌病：ER与心肌病相关，增加其恶性心律失常事件发生的风险。已报道的心肌病包括右室心肌病、心肌致密化不全等。其原因可能是由于心肌病患者深层心肌内陷，心腔小梁形成增加，导致浦肯野纤维系统也随同深入心肌内，引起心室除极延迟和复极不均一，从而促使ER，甚至MVA发生。

四、ER的危险分层

尽管大多数ER属于良性ECG改变，但极少数患者仍可能发生MVA事件。目前尚无有效的ER危险分层策略，根据现有的研究证据，归纳具备以下特征的ER患者可能存在高危险性：下侧壁或全导联J点/J波抬高≥0.2mV；一过性J波振幅骤然增大；V4-V6导联QRS波终末明显切迹；下壁导联水平型/下降型ST段改变；MVA起源与ER分布部位相同；ECG出现短QT间期或短联律间期的室早及心室晚电位；KCNJ8、SCN5A等基因突变。此外对有反复晕厥发作史及猝死家族史者也应提高警惕（表2）。

表2 ER“高危患者”的特征

五、如何接待ER就诊患者

事实上，绝大多数的ER属于良性ECG改变，尤其是无任何自觉症状（无晕厥发作、无胸痛等）、无猝死家族史、无室性心律失常病史者。如何从庞大的ER人群中筛查出有猝死风险的患者，需要做到：

（1）仔细询问病史：ER患者来院就诊，医生首先需要仔细询问病史，包括年龄和职业，因为年轻人、运动员多见，尤其是男性。是否有恶性心律失常发生事件记录、猝死个人史和家族史。

（2）分析ECG的改变与猝死风险：是否有心动过缓，关注ECG中J点/J波抬高的程度，ER出现的导联位置（下侧壁），关注下壁导联出现的特殊类型的J波如Brugada波，QRS波终末是否粗顿或切迹，QT间期长短等。

（3）是否存在猝死相关疾病：经过上述（1）、（2）分析后，需要对ER患者进行临床筛查以发现是否有急性心肌梗死、心肌病、短QT和WPW等疾患。

（4）对有家族史的患者进行KCNJ8、SCN5A基因筛查，以辅助诊断。

六、ER的干预

尽管许多临床研究均证实ER增加IVF、SCD的风险，但其发生的概率很低。医生对于这类患者如何决策干预方式尤为重要，密切随访或视情况轻重给予适当干预应当考虑。目前尚没有长期、大样本的临床实验证实任何药物或其他办法能完全有效地预防ER相关的MVA，ER高危患者药物和非药物干预如下：

1.ICD：埋藏式心脏转复除颤器（ICD）是目前惟一被证实对ER高危患者预防室颤的有效办法。对有晕厥史、猝死家族史或猝死生还者等ER患者在排除其他非心原性原因后，应置入ICD.对于电生理检查如能诱发室速或室颤者，亦应置入ICD.置入ICD后如仍反复发作室颤和（或）电风暴者，可考虑联合抗心律失常药物治疗如奎尼丁、异丙肾上腺素。

此外，经导管射频消融治疗也有一定的疗效，适应于药物治疗无效或ICD置入禁忌等高危患者。法国学者HaTssaguerre等对8例伴IVF的ER患者进行心电标测发现，其中5例IVF的起源部位与ER在体表ECG的分布部位相同，心内膜射频消融异位病灶后室颤消失。然而其有效性有待大规模试验和长期随访进一步证实。

2.药物干预：ER高危患者的药物治疗研究较少，目前有效的药物主要是奎尼丁、异丙肾上腺素，但其疗效尚不确定。法国一项多中心研究发现，122例ICD置入后反复室颤发作的ER患者，16例发生电风暴者中7例静滴异丙肾上腺素后电风暴立即终止，10例使用胺碘酮者仅3例有效，而使用β受体阻滞剂、利多卡因、美西津、维拉帕米者均无效。33例反复室颤发作者中9例使用奎尼丁治疗3年后室颤发作次数从原来平均33次降至O，而使用β受体阻滞剂、美西律、维拉帕米者、胺碘酮、Ic类抗心律失常药物者均无效。Nam等也报道了5例高危ER患者（有晕厥或猝死发作史），静滴异丙肾上腺素后室颤发作次数明显减少，其中2例联合奎尼丁治疗后随访59个月无室颤发作。

七、总结和展望

近年来，随着相关病例对照研究和前瞻性随访研究证据的出现，人们对ER真正的面目有了进一步的认识。研究表明，ER与恶性心脏事件密切相关，并且提示预后不良。尽管发生这种致命性心血管事件的概率很低，但我们仍不能忽视ER的恶性度。

基于现有的研究成果，尽管我们对ER的危险分层及干预策略，及其与恶性心律失常关联的机制有了一定的认识，但在危险分层和预后预测指标等问题上尚存在争议。因此当前最迫切的任务是进一步阐明高危ER的机制和进行大规模的前瞻性的临床随访研究，将有助于对ER进行更为准确的危险分层及有效干预。