HBV感染相关肝功能衰竭的抗病毒治疗
2012-06-19 庞琳娜 同济医学院同济医院
作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 马科 宁琴 HBV感染相关肝功能衰竭包括急、慢性HBV感染时发生的急剧恶化、肝功能衰竭或肝功能失代偿。HBV相关急性肝功能衰竭（Acute Liver Failure，ALF）可发生在急性HBV感染后（HBV-ALF），或发生在慢性HBV感染恶化时，即HBV相关性慢加急性肝衰竭（HBV-related A
作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 马科 宁琴
HBV感染相关肝功能衰竭包括急、慢性HBV感染时发生的急剧恶化、肝功能衰竭或肝功能失代偿。HBV相关急性肝功能衰竭（Acute Liver Failure，ALF）可发生在急性HBV感染后（HBV-ALF），或发生在慢性HBV感染恶化时，即HBV相关性慢加急性肝衰竭（HBV-related Acute-on-chronic Liver Failure，HBV-ACLF）。如果不能明确患者是否有HBV感染既往史，两者在临床上往往很难区分。HBV感染相关肝功能衰竭患者的抗病毒治疗必须弄清几个问题：抗病毒治疗是否能改善预后？何时开始治疗？选择何种药物？
HBV感染相关肝功能衰竭包括急、慢性HBV感染时发生的急剧恶化、肝功能衰竭或肝功能失代偿。HBV相关急性肝功能衰竭（Acute Liver Failure，ALF）可发生在急性HBV感染后（HBV-ALF），或发生在慢性HBV感染恶化时，即HBV相关性慢加急性肝衰竭（HBV-related Acute-on-chronic Liver Failure，HBV-ACLF）。如果不能明确患者是否有HBV感染既往史，两者在临床上往往很难区分。HBV感染相关肝功能衰竭患者的抗病毒治疗必须弄清几个问题：抗病毒治疗是否能改善预后？何时开始治疗？选择何种药物？
抗病毒治疗是否能改善预后？——是的
在早期的多数研究中，用拉米夫定（LAM）治疗乙型肝炎重症化患者并不能有效改善肝功能和生存率。但2003年，台湾的一项研究结果显示，基线总胆红素低于20 mg/dL（342 mmol/L）的患者使用LAM可改善生存率。2006年Tillmann等的一项小样本研究（n=17）发现，LAM治疗的患者无肝移植生存率（82.4%）显著高于历史对照组（20%，P<0.001）。提示LAM治疗严重急性或暴发性乙型肝炎患者是安全的，可早期应用以防止肝功能衰竭和肝移植，促使患者快速恢复。Wong等在2009年的一篇综述中提出，在慢性乙型肝炎重症化过程中抗病毒治疗对近期存活率无明显影响，但可能防止病情进一步恶化。2011年Wong等在J Hepatol杂志发表了一项用恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型肝炎急性重症化患者的研究，认为ETV治疗增加了慢性乙型肝炎急性重症化患者的短期（48周）死亡率，但从病毒学应答看，可获得比LAM更好的效果。
Sun等进行了一项回顾性队列研究，130例HBV-ACLF患者用LAM治疗，另外130例HBV-ACLF患者未用抗病毒药作为对照，LAM治疗组的累积生存率显著高于对照组（P=0.0021）。高病毒载量组（HBV DNA≥1×10^5 copies/mL）的死亡率（74.7%，71/95）显著高于低病毒载量组（HBV DNA<1×10^5 copies/mL）（51.7%，15/29），P=0.019。而且Cox风险因素分析显示治疗前HBV DNA载量低（P=0.007）和治疗中HBV DNA载量迅速下降（P=0.003）是治疗好转的预测因子，P值分别为0.007和0.003。
目前越来越多的研究认为，在HBV感染相关肝功能衰竭早期，给予HBV DNA阳性患者抗病毒治疗可延缓疾病进展、改善近期生存率。
何时开始抗病毒治疗?——早期
Yu等在急性重症乙型肝炎患者中发现，LAM治疗组（n=40）的死亡率（7.5%，3/40）显著低于对照组（n=40）（25.0%，10/40），P=0.034。1周内接受LAM治疗的患者发生肝衰竭的比例（8.7%，2/23）显著低于1周后开始抗病毒治疗的患者（35.3%，6/17）（P=0.038）。Cox风险因素分析显示，治疗期间HBV DNA载量迅速下降（P=0.017）是预后好转的预测因子。所以急性重症乙型肝炎患者早期抗病毒治疗可使HBV DNA明显下降，临床症状得以改善并降低死亡率。
选择何种药物？——强效、低耐药的核苷（酸）类似物
近年来，核苷（酸）类似物的发展迅速，除LAM外，更强效的病毒抑制剂如ETV、替诺福韦酯（TDF）等已应用于临床。印度学者Garg等发现TDF治疗HBV-ACLF患者可显著降低HBV DNA水平，提高患者CTP和MELD积分，并降低病死率。治疗2周后HBV DNA下降超过2 log copies/mL是预后较好的预测指标。
我们研究所对临床特征匹配的248例HBV-ACLF患者进行了回顾性分析，观察了ETV治疗HBV-ACLF的安全性和有效性。ETV联合标准内科治疗组患者（n=124）的1个月和3个月生存率分别为72.58%（90/124）和61.29%（76/124），显著高于历史回顾数据（53.23%，P=0.002）和仅采用标准内科治疗的对照组（45.97%，P=0.022）。ETV治疗组的MELD评分较对照组有显著改善（21.02 ± 11.28 vs. 25.13 ± 11.62，P=0.007）。Logistic回归分析显示，INR、出现两种以上并发症和高总胆红素血症是患者预后的独立预测因素。我们据此建立了TPPM预后预测模型用以预测HBV-ACLF患者的预后。与MELD评分相比，对HBV感染所致ACLF患者，本模型的灵敏度和特异性均优于MELD模型。目前我们正在大样本患者群中验证此模型。
HBV感染相关肝功能衰竭时干扰素应用属禁忌，核苷（酸）类似物选择应以强效、快速抑制病毒和高耐药基因屏障为选择标准。目前并不推荐初始联合治疗，因其不能提高病毒学应答的疗效，除非基线HBV DNA非常高。但如果患者既往使用过核苷（酸）类似物，那么应选择无交叉耐药的药物，最好是加药联合治疗。在抗病毒治疗中如果发现病毒耐药，应按照指南推荐意见处理。
综上所述，HBV感染相关肝功能衰竭时需早期应用强效、低耐药核苷（酸）类似物抗病毒治疗，初治患者可选择ETV或TDF。治疗中，由于HBV感染相关肝功能衰竭患者肝肾功能下降，容易出现核苷（酸）类似物的毒副作用，还应密切监测乳酸酸中毒和肾毒性的发生。
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