Genes & Development：冷泉港科学家揭示促癌“垃圾DNA”

来自冷泉港实验室（CSHL）的一个研究人员小组，确定了在急性髓细胞性白血病（AML）中，一种白血病特异性的增强子元件促进了癌性血细胞增殖。AML是一种毁灭性的癌症，70%的患者无法医治。此外，研究人员还提供了已进入人类临床试验的、一类有前景的新药有效阻止癌细胞生长机制的认识。【原文下载】

在发表于Genes & Development杂志上的论文中，CSHL助理教授Chris Vakoc领导研究将焦点放在了一种促癌基因的受控方式上。当这一叫做Myc的癌基因强有力表达时，它会指示细胞制造出一些促进失控性生长的蛋白质。由于Myc癌基因还与许多其他的癌症类型相关，新研究发现具有更广泛的意义。

Vakoc研究小组发现了一个在白血病细胞中特异性控制Myc癌基因的增强子元件。不同于许多其他的DNA基因调控子，这一元件与它所调控的Myc基因相隔很远。事实上，为了影响Myc基因，不得不通过其他一些元件才能将这一增强子带到基因附近。在他们的实验中，研究小组发现一种叫做SWI/SNF的蛋白质复合物将这一增强子元件与它激活的Myc基因连接到了一起。

Vakoc说：“我们发现的增强子元件离靶基因有170万个DNA碱基那么远。然而我们证实这一基因组长片段在细胞核内弯曲成环，通过这种方式遥远的增强子片段准确地接触了包含Myc癌基因的远端片段。我们的结果表明，这一调控构象推动了癌细胞失控性生长，或许能够解释Myc基因对于开发用于治疗白血病一类新药特别敏感的原因。”2011年，Vakoc实验室发现了一种在癌症中关闭Myc的新治疗策略，现正在I期临床试验中检测这一方法。

Vakoc和论文的主要作者、研究生Junwei Shi一起，在一项实验中搜寻了可终止AML疾病进程，但仍能使得健康细胞正常生长的蛋白质，由此鉴别出SWI/SNF蛋白复合物。与来自Whitehead研究所的Richard Young教授合作开展研究，他们确定了SWI/SNF附着到基因组中DNA上的位置。就是在这时他们发现SWI/SN结合到了距离Myc基因170万个碱基距离的这一增强子元件上。

有趣的是，Vakoc研究小组发现这一增强子所占据的基因组位点经常在AML细胞中发生异常复制。Vakoc说：“我们通常是在癌症中寻找复制基因，这是第一次我们看到一种增强子DNA，而非基因DNA常常在一种癌症类型发生复制。”

那么从机制上讲，SWI/SNF是如何控制Myc的？Vakoc与CSHL教授David Spector合作，确定了细胞核中Myc基因DNA的折叠和组织方式。令人惊讶地是，他们发现当SWI/SNF复合物结合到这一增强子上时，它重新组织了细胞核中的DNA，使得这一区域与Myc接触，调控了Myc的表达。

这种情况只发生在白血病中，表明这种增强子非常独特。新研究工作确定了一个促使白血病增殖的重要机制。这转而解释了近期发现的一些白血病药物发挥有益效应的机制。其中一个值得关注的例子是Vakoc在2011年发现的一种叫做JQ1的药物，它是促癌蛋白Brd4的一种抑制剂，Brd4在AML疾病进程中发挥了极其重要的作用。JQ1有可能阻断了Brd4与新研究中发现了这一增强子元件之间的互作，随后引起了细胞核中的改变阻止了Myc表达。

Vakoc 说：“SWI/SNF是我们现在正在积极探索的一个药物靶点，而这项研究远远超出了这一点，提供了关于癌细胞如何控制基因的一些基础认识。通过了解有效的抗白血病药物背后的机制，新研究发现应该会促使我们设计出更好的、能够克服耐药性以及尽可能安全的新疗法。”

原文出处：

Junwei Shi, Warren Whyte, Cinthya Zepeda-Mendoza, Joseph Milazzo, Chen Shen, Melanie Eckersley-Maslin, Jae-Seok Roe, Jessica Minder, Fatih Mercan, Eric Wang, Amy Campbell, Shinpei Kawaoka, Sarah Shareef, Zhu Zhu, Jude Kendall, Matthias Muhar, Christian Haslinger, Ming Yu, Robert Roeder, Michael Wigler, Gerd Blobel, Johannes Zuber, David Spector, Richard Young, and Christopher Vakoc.Role of SWI/SNF in acute leukemia maintenance and enhancer-mediated Myc regulation.Genes & Development on November 26, 2013.【原文下载】