Advanced Science：浙江大学吴健/郑树森等合作发现线粒体转运蛋白通过抑制铁死亡和抗肿瘤免疫来加速肝癌进展

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，预后不良，因而迫切需要新的治疗策略。线粒体是细胞稳态的关键调节因子，也是肿瘤治疗的潜在靶点。

2023年3月30日，浙江大学吴健、郑树森和Chen Diyu共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Mitochondrial TSPO Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Ferroptosis Inhibition and Immune Evasion”的研究论文，该研究探索了线粒体转运蛋白（TSPO）在铁死亡和抗肿瘤免疫调节中的作用，并评估了其对HCC的潜在治疗意义。TSPO 在HCC中高度表达，且与预后不良有关。结果表明，TSPO在体外和体内促进HCC细胞的生长、迁移和侵袭。此外，TSPO通过增强Nrf2依赖性抗氧化防御系统来抑制HCC细胞中的铁死亡。

在机制上，TSPO直接与P62相互作用并干扰自噬，导致P62的积累。P62过度积累后与KEAP1竞争，阻止其靶向Nrf2进行蛋白酶体降解。此外，TSPO通过Nrf2介导的转录上调PD-L1表达，促进HCC免疫逃逸。值得注意的是，TSPO抑制剂PK11195与抗PD-1抗体结合，在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤作用。总体而言，该研究表明线粒体TSPO通过抑制铁死亡和抗肿瘤免疫来加速HCC进展，靶向TSPO可能是治疗HCC的潜在策略。

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的80%左右，是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。目前，索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝癌的一线治疗药物，但其治疗效果有限，仅能将生存率延长3个月。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对程序性死亡-1(PD-1)/PD-1配体1(PD-L1)轴的免疫检查点阻断，已成为癌症治疗的突破性策略。然而，在晚期肝癌患者中，PD-1/PD-L1阻断单药治疗的客观反应率仅为15-20%。越来越多的证据表明，抗PD-1/PD-L1的临床反应高度依赖于肿瘤细胞上的PD-L1表达和T淋巴细胞浸润。因此，深入了解PD-L1表达的调控过程对于新治疗策略的开发意义重大，能够提高PD-1/PD-L1阻断的疗效。

铁死亡是一种新型调节性细胞死亡（RCD）方式，与各种生理和病理过程有关。铁死亡发生的关键是ROS过量介导的脂质过氧化，最终导致质膜损伤和细胞死亡。为应对ROS诱导的氧化损伤，细胞已经发展出有效的抗氧化防御系统，Nrf2是抗氧化反应的主要转录调节因子。研究发现，由于ROS的高负荷和独特的代谢特性，癌细胞更容易受到铁死亡的影响。此外，诱导铁死亡可以提高免疫治疗的疗效，增强抗肿瘤免疫应答。因此，诱导铁死亡成为癌症治疗的新策略。

TSPO调节肝癌细胞铁死亡和抗肿瘤免疫的示意图（摘自Advanced Science ）

线粒体是一种双膜结合的细胞器，是细胞的能量工厂。作为ROS生成和铁代谢的主要部位，线粒体在诱导铁死亡中发挥着核心作用。18 kDa的转运蛋白（TSPO）是一种高度保守的跨膜蛋白，主要位于线粒体外膜。TSPO在全身广泛表达，参与氧化应激调节、铁稳态和胆固醇转运等线粒体功能。据报道，TSPO在多种癌症类型中表达增加，并且与肿瘤进展和不良预后有关。此外，生物信息学分析表明，TSPO表达与免疫细胞浸润有关。然而，尚不清楚TSPO在肿瘤发生过程中调节铁死亡和抗肿瘤免疫的作用机制。

该研究探讨了TSPO调节铁死亡和抗肿瘤免疫以加速肝细胞癌进展的作用机制。此外，该研究还评估了TSPO抑制剂PK11195和抗PD-1抗体在小鼠模型中联合治疗的有效性和安全性。结果表明，TSPO可能是HCC治疗的重要新靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206669