CELL:大型癌细胞系治疗信息数据库建立

Broad研究所治疗科学中心宣布推出它的癌症治疗反应门户网站（Cancer Therapeutics Response Portal ,CTRP)——这一重要的资源将推动发现与患者群体相匹配的潜在癌症药物，使患者最大可能从中受益。这一门户网站涵盖了70,000个癌细胞系化合物敏感性和遗传或谱系特征之间的联系，将作为一个公共资源供世界各地的研究人员所用。研究人员可利用这一数据集来寻找不同癌症类型可供利用的治疗脆弱点。

Broad治疗科学中心主任、Broad研究所核心成员Stuart Schreiber说：“治疗科学中心的一个主要目标就是革新治疗发现基础科学。我们将这一门户网站视作是一个假说生成资源，它将加速发现靶向不同癌症亚型的新型小分子疗法。”

在发表于《细胞》（Cell）杂志上的新研究论文中，Schreiber和Broad研究所的同事对这一门户网站进行了描述，指出其中包含的信息是通过测量240种癌细胞系对于超过350种靶向细胞回路不同节点的化合物的反应而获得。这些细胞系来自许多不同种类的肿瘤，另一项称作为癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）的互补研究已经确定了这些细胞系的基因组特征。在美国国家癌症研究所癌症靶点发现和开发（CTD2）项目的支持下，CTRP充分利用了CCLE的公共数据，其中包含了有关每个癌细胞系突变、基因表达和其他基因组改变的信息。【原文下载】

Schreiber说：“CTRP和CCLE两个项目显著不同但又极好地互补。两者都是处于早期发展阶段。随着每个资源中数据的数量和多样性不断地增长，我们预计匹配患者与潜在有效药物的能力将会大大地提高。”

Schreiber和同事们证明，研究中的这组化合物可以用来发现癌细胞系从前未检测到的依赖性。随着正常细胞一步步地变为癌细胞，它会累积大量的促癌遗传改变，使得细胞能够不受控制地分裂和存活。此外，在癌症形成的过程中，其他通常在细胞中发挥无害作用的基因有可能变得对癌症生存至关重要。通过让细胞系暴露于不同的化合物中，研究人员能够揭示癌细胞生存所必需的蛋白质，并有可能提供新的治疗靶点。

Schreiber.说：“这些基因或许在癌症早期阶段没有发挥内在作用，但随着癌细胞形成，它会收编一些正常的蛋白质成为癌基因的伙伴。这就是我们真正想要揭露的：基因自身没有被癌症所改变，但却与癌基因结合到了一起。这一门户网站是揭示这些依赖性的一种好的途径。”

在他们的论文中，Schreiber和同事们描述了一个如何利用CTRP来发现候选依赖性的例子。研究小组发现一种在小细胞肺癌临床试验中测试的药物navitoclax，或许能够尤其有效地靶向带有CTNNB1突变的癌细胞系。CTNNB1突变存在于一些大肠癌、肝细胞癌，胃癌和子宫内膜癌中。这只是一个关于CTRP如何能够帮助揭示有用生物标记物的例子，利用生物标记物可以预测药物反应和耐药。除了发现已开发药物的新用途，CTRP还可用于鉴别新的治疗靶点。

Broad 研究所治疗科学中心执行主任Aly Shamji 说：“研究中的这组化合物中包含有35个FDA批准的药物和55个临床候选药物。确定这些化合物与谱系或遗传特征之间的联系，例如navitoclax与CTNNB1突变，提供了一些可很快在临床上进行探索的新假说。”

Broad研究所团队将继续用新的数据填充CTRP，扩大这一资源，包括在更大量癌细胞系上解析化合物或化合物组合。

Broad 研究所化学生物学项目计算机化学生物学研究主任Paul Clemons 说：“我们正在收集新的小分子敏感数据，扩大联系的数量。我们也在开发其他的方法来分析数据并使之可视化，例如开发一些方法将小分子敏感性与细胞组合特征联系起来。”

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Basu A, Bodycombe NE, Cheah JH, Price EV, Liu K, Schaefer GI, Ebright RY, Stewart ML, Ito D, Wang S, Bracha AL, Liefeld T, Wawer M, Gilbert JC, Wilson AJ, Stransky N, Kryukov GV, Dancik V, Barretina J, Garraway LA, Hon CS, Munoz B, Bittker JA, Stockwell BR, Khabele D, Stern AM, Clemons PA, Shamji AF, Schreiber SL.An Interactive Resource to Identify Cancer Genetic and Lineage Dependencies Targeted by Small Molecules.Cell. 2013 Aug 29;154(5):1151-61. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.003.