ELIFE：这名身患癌症的科学家，也许找到了治疗阿兹海默症的关键

在加州大学旧金山分校的实验室里，科学家们见证了神奇的一幕：一批注射了某个小分子的小鼠，平均仅用了16秒就逃出了水迷宫，而普通小鼠需要花上的时间要超过1分钟。换句话说，这个小分子，大大增强了小鼠的脑功能。

这项研究的负责人彼得·沃尔特（Peter Walter）教授对此兴奋异常：“这太不可思议了！我们的发现无疑打开了一扇重要的新世界之门。”在彼得看来，这个小分子有望修复大脑损伤，让它重焕青春。

与时间赛跑的科学家

彼得出生于德国，家人在柏林西部经营一家药店。受父亲的影响，彼得从小就对药物和化学产生了兴趣。大学毕业后，他前往洛克菲勒大学攻读博士学位，师从著名生物学家（Günter Blobel）冈特·布洛贝尔教授。在那里，他们发现蛋白质如何通过自身信号，定位到细胞内的不同区域。这一重大发现也让布洛贝尔教授获得了1999年的诺贝尔生理学或医学奖。

▲ 在冈特·布洛贝尔教授的指导下，彼得迅速成长为了一名出色的科学家（图片来源：洛克菲勒大学）

1983年，彼得在加州大学旧金山分校建立了自己的实验室，主攻“未折叠蛋白反应”（the unfolded protein response）的研究。这个领域对我们的健康至关重要——人体细胞的功能仰赖于诸多正确折叠的蛋白质。如果蛋白质未能正确折叠，细胞就会做出反应，延缓蛋白合成的速率。如果这个反应无法得到控制，细胞就会死亡，并可能导致阿兹海默症、帕金森症与糖尿病等疾病。在30多年的学术生涯中，彼得取得了大量的成就，并和日本科学家森和俊教授一道，于2014年获得了拉斯克基础医学奖和邵逸夫生命科学奖。他的名字也因此成为了诺贝尔奖的热门候选。

▲ 彼得的学术生涯斩获了诸多成就，其中包括了有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖（图片来源：STAT）

然而世事无常。2009年，彼得被诊断患有颈部癌症，这促使他重新思考自己的职业生涯——在病情得到缓解后，彼得立刻开始思考通过研究来改善人类健康的可能性。他相信，如果能控制蛋白的折叠过程，就有希望对疾病进行治疗。

“这场疾病深刻地影响到了我，”彼得说：“生命是有尽头的。如果你想要做出一些重要的成果，你最好马上去做。”

差一点被丢弃的神奇分子

为了寻找能够控制“未折叠蛋白反应”的潜在新药，彼得和他的研究团队设计了一个巧妙的实验：他们开发了一种能够发光的细胞。如果新药能够干预“未折叠蛋白反应”，细胞的光就会熄灭。在确保这个体系能够正常工作之后，研究人员合成了一个化合物库，进行筛选。

这个化合物库中有10万个分子，只有1个让这些细胞失去了光芒。

▲这个小分子，会成为治疗大脑疾病的灵丹妙药吗？（图片来源：维基百科）

更糟糕的是，这个分子的水溶性极低，所有人都相信它不是一个好的候选药物——如果它不能溶于水，医生又要怎么给药呢？绕了一圈，彼得和他的研究团队似乎一无所获地回到了原点。

然而彼得团队的一名博士后决定再赌一把。她的理由很简单，虽然这款分子的水溶性低，但这不意味着它就不能起作用。而实验结果也证明她的猜想是正确的。在极低的浓度下，这款分子也能有效地抑制细胞内的反应。“这一切都归功于她能够‘疯狂’到无视所有专家的建议”，彼得评论说。

进一步的研究让彼得深深迷恋上了这个分子的美：它有着完全对称的结构，一双“手臂”能够紧紧抓住结合位点。这或许就是为何它能在极低浓度下起效的原因。由于和蛋白折叠产生的细胞压力有关，彼得将这个分子命名为ISRIB，即“综合压力反应抑制剂”（Integrated Stress Response Inhibitor）的缩写。

▲ 彼得认为这个小分子充满了对称美。他的办公室里，到处可以看到这个小分子的结构（图片来源：STAT）

这还不是这款分子所有的神奇之处：后续的研究表明，它的治疗效果超出了所有人的意料。

治疗患者同时，它还能提高普通人的智力？

进一步的实验发现， ISRIB不仅能影响蛋白质的折叠，还能够影响细胞对于诸如紫外线和病毒感染等其他外界压力的反应。在细胞面对大量压力时，会关闭一个翻译起始因子eIF2α的功能。而ISRIB能够高效地抑制这一过程，使eIF2α一直保持活性。

这一发现迅速地引起了其他学者的注意。先前，一些研究发现eIF2α能够控制一些蛋白的翻译，而这些蛋白与记忆形成密切相关。换而言之，如果ISRIB能够一直让eIF2α保持活性，就有可能增强记忆的形成。这不但能缓解阿兹海默患者的症状，还有希望提升普通人的学习和记忆能力。

为了检验这一想法，研究人员在小鼠模型中进行了初步实验。正如本文开头所言，接受ISRIB注射的小鼠从水迷宫中逃离的速度要比对照组快上三倍。如果说eIF2α是记忆形成的“刹车”，那么ISRIB就是让这个刹车失效的灵药。

“接受ISRIB的小鼠学习得更好，显著的好。”彼得说。

▲ 谷歌创立的Calico希望能延长人类的寿命，ISRIB是他们的武器之一（图片来源：Calico官网）

这一分子也引起了制药行业的兴趣。由谷歌创立，旨在延长人类寿命的生物科技公司Calico已经获得了加州大学旧金山分校的授权，对ISRIB进行研发。在他们看来，ISRIB有望既能够预防导致神经退行性疾病的细胞死亡，又能改善这些疾病带来的记忆问题，可谓一箭双雕。此外，另一些证据表明它或许能修复大脑损伤，这个意义相当重大：目前，脑损伤依旧是一种无药可治的疾病。

由于能够抑制细胞中关键的“未折叠蛋白反应”，一些学者担心它会给身体带来意想不到的副作用。但至少在目前为止，ISRIB对大量生产新蛋白的胰脏没有损害作用。长期的影响，则需要进一步的实验证实。一些阿兹海默症专家对它表示了谨慎的乐观——它有望带来全新的疗法，但想在人体中进行试验，或许还要等上几年的时间。

▲ 罹患癌症的彼得急于为人类健康做出自己的功效（图片来源：STAT）

我们希望在与时间赛跑的彼得不用等上那么久，也衷心祝愿这款小分子能够在临床试验中再次书写神奇，早日将这创新疗法带给那些受神经疾病和脑外伤影响的患者们。

原始出处:

Peter Walter discovered a molecule that makes mice smarter. Can it heal a human brain?

Wei Huang,1,2,† Andon N Placzek,1,2,†‡ Gonzalo Viana Di Prisco,1,2,† Sanjeev Khatiwada,1,2,3,† Carmela Sidrauski,4,5§ Krešimir Krnjević,6 Peter Walter,4,5 John A Dani,7 and Mauro Costa-Mattioli1,2,*.Translational control by eIF2α phosphorylation regulates vulnerability to the synaptic and behavioral effects of cocaine.eLife. 2016

Carmela Sidrauski,1,2,* Diego Acosta-Alvear,1,2 Arkady Khoutorsky,3 Punitha Vedantham,4 Brian R Hearn,4 Han Li,5 Karine Gamache,6 Ciara M Gallagher,1,2 Kenny K-H Ang,4 Chris Wilson,4 Voytek Okreglak,1,2 Avi Ashkenazi,5 Byron Hann,7 Karim Nader,6 Michelle R Arkin,4 Adam R Renslo,4 Nahum Sonenberg,3 and Peter Walter1,2,.Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory.eLife. 2013