谢青教授：以预防肝癌为最终目标的慢乙肝治疗策略探索

编者按

2024年5月18日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第六届慢乙肝临床治愈学术大会”在厦门隆重召开。上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授进行了有关“以预防肝癌为最终目标的慢乙肝治疗策略探索”的专题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

01 乙肝相关肝癌流行病学

2022年，我国肝癌的新发人数为36.8万，死亡人数为31.7万，均占全球近一半。加强肝癌预防，降低发病率和死亡率，已成为当前亟需重视和解决的问题。

目前HBV仍是我国肝癌最主要的病因，HBV相关肝癌发病数占全球总数的69%。2006 - 2030年中国HBV感染者的肝癌年发病数呈上升趋势。可见中国的HBV相关肝癌负担仍较为严重。

02 乙肝相关肝癌的发生机制及危险因素

相比于正常人群，慢乙肝患者的肝癌发生风险显著升高。慢性HBV感染者发生肝硬化和/或肝癌的终生风险为15% - 40%。且随着慢乙肝疾病阶段的进展，肝癌发生风险越来越高，肝硬化患者的肝癌发病率高达3 - 6%/年。

慢乙肝患者发生肝癌的机制较为复杂。直接机制包括HBV DNA整合及病毒蛋白的持续表达，导致基因突变、异常表达等。间接机制包括肝脏慢性炎症，细胞持续坏死—再生，最终导致肝癌的发生。

2022年版慢性乙型肝炎防治指南明确指出，年龄> 40 岁、男性、肝硬化、有肝癌家族史、HBV 高水平复制等均与肝癌高发相关。

一项中国的荟萃分析表明，有肝癌家族史的患者肝癌发生风险为其他患者的3.58倍；未接受抗病毒治疗的患者肝癌发生风险显著增加2.70倍。

最新原发性肝癌诊疗指南（2024年版）也提到，具有乙肝病毒感染及有肝癌家族史的均为肝癌高危人群。

相比于无HBV/HCV感染且无肝癌家族史的人群，有慢性感染肝炎病毒且有肝癌家族史的人群肝癌发生风险显著提高72.48倍。此外，相比于散发性肝癌，家族性肝癌的平均发病年龄显著提前。且在家族内，随代数下传有发病年龄逐渐提前的现象。因此在慢乙肝患者的管理中应重视肝癌家族史的问题。

未经治疗的慢乙肝患者5年肝癌累积发生率约15%左右，肝硬化患者甚至高达38%。因此临床上需要高度重视，对于慢乙肝患者应尽早启动抗病毒治疗，并定期筛查。经过大量的长期随访研究发现，接受抗病毒治疗可降低慢乙肝患者肝癌风险40% - 60%。国内外的多项指南均强调了，慢乙肝治疗的最终目标是延缓和减少患者肝癌的发生。

03 不同抗病毒治疗策略的肝癌预防效果

核苷（酸）类似物（NAs）上市20余年，为我国肝硬化、肝癌的防控做出了巨大贡献。与未治疗的患者相比，经NAs治疗后的慢乙肝患者的肝癌发生率可降低约50%，但肝癌发生风险仍高达7%以上，甚至在未获得病毒学应答的患者中高达18.8%。可见NAs还未能完全满足临床上消除肝癌风险的需求。

问 为什么在HBV DNA控制的情况下，还有肝癌发生呢？

相关基础研究证实，慢乙肝患者经过10年NAs抗病毒治疗后，HBV DNA低于检测下限，但肝内的HBV整合事件数仍处于高位，可能最终导致肝癌的发生。

问 是否存在更有效地清除整合DNA的治疗方法？

以NAs为主的抗病毒治疗能够从源头上抑制HBV复制、减少dslDNA的产生和整合事件的发生。而聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）不仅可以抑制病毒复制，还可调节机体的免疫功能，通过激活HBV特异性CD8⁺ T细胞抑制甚至清除既存的携带整合DNA片段的克隆性扩增肝细胞。PEG IFNα联合NAs，可以在阻止新整合事件发生的同时，使已有克隆的数量和大小减少，肝癌发生风险进一步下降。

已有多项国内外的相关研究报道，(PEG) IFNα治疗可极大降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，5年的肝癌发生风险基本都低于1%，甚至为0%。

2016年台湾的回顾性研究表明，PEG IFNα治疗较NAs可显著降低90%的肝癌发生风险，PEG IFNα治疗后患者5年累积肝癌发生风险均低于1%。

2018年谢青教授团队研究表明，基于(PEG) IFNα的治疗降低慢乙肝患者肝癌发生风险显著优于NAs，特别是在肝癌高风险患者中。

多项研究表明，慢乙肝患者接受(PEG) IFNα治疗的远期不良结局（肝硬化、肝癌、肝外癌等）风险显著低于NAs。随访10年，(PEG) IFNα组的不良结局累积发生率仍低于1%。

未接受抗病毒治疗的患者5年肝癌发生率为15%左右。积极采用合理的抗病毒治疗方案可有效预防肝癌发生。NAs治疗可降低肝癌发生风险约50%，但5年累积肝癌发生率依然在7%以上。通过基于PEG IFNα的治疗可进一步降低约90%的肝癌发生风险，5年的肝癌发生风险可低于1%。

04 PEG IFNα治疗慢乙肝的双重获益

谢青教授团队开展的前瞻性、多中心研究——Paradise研究纳入NAs经治24周以上实现HBV DNA阴转且具有肝癌中高风险的慢乙肝患者，其阶段性结果表明，PEG IFNα + NAs组96周的累积肝癌发生率为0%，显著低于NAs组。

除了肝癌风险显著降低外，PEG IFNα联合治疗组48周HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率、HBsAg降幅及HBeAg清除率均显著优于NAs单药组。PEG IFNα联合治疗组48周HBsAg清除率可达22.7%。

张文宏教授团队牵头开展的亚洲最大的前瞻性慢乙肝真实世界队列之一——“绿洲”项目的2年阶段性数据分析表明，相比于NAs，PEG IFNα可进一步降低85%的肝癌发生风险。

在肝硬化患者中，与NAs治疗相比，PEG IFNα可进一步降低约75%的肝癌发生风险。而在基线肝癌高风险的患者中，PEG IFNα组48周累积肝癌发生率也显著低于NAs组。

在基线HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者中，无论患者是否存在肝硬化，基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率均显著更高。在全人群中，治疗48周的HBsAg清除率可达33.3%，而在肝硬化患者中96周的HBsAg清除率可达19.4%。

Paradise研究和“绿洲”项目的阶段性数据均证实，基于PEG IFNα的治疗策略可为慢乙肝患者提供双重获益——临床治愈 + 预防肝癌。同时，已有大量国内外研究表明，获得HBsAg清除可进一步降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，5年肝癌累积发生率低至1%左右。

一项香港研究纳入9769例获得HBsAg清除的慢乙肝患者，结果显示，随访12年的肝癌累积发生率为2.2%，非肝硬化患者仅1.5%。表明慢乙肝患者获得HBsAg清除后12年内，肝癌发生率依然较低。

50岁前获得HBsAg清除的患者的肝癌发生率与普通人群无显著差异。而对于HBsAg清除时年龄≥ 50岁的患者，肝癌发生风险也可能降低> 97%。因此，无论年龄高低，获得HBsAg清除均可有所获益，而越早获得临床治愈，肝癌的发生风险越低。慢乙肝患者应采用合理的抗病毒治疗策略，尽早追求临床治愈。

2022年的台湾研究表明，年龄和HBsAg清除是慢乙肝肝硬化患者发生肝癌的两个独立预测因素。慢乙肝肝硬化患者获得HBsAg清除也可显著降低肝癌发生风险，PSM后，8年肝癌累积发生率为4%。因此，在条件合适，且不良反应可以有效管控的情况下，对于肝癌高风险人群应尽早加用PEG IFNα治疗，以进一步改善患者远期结局。

05 总结

• 目前我国乙肝相关肝癌的疾病负担仍然严重，因此积极的乙肝防治措施尤为重要。

• NAs可降低约50%的肝癌发生风险，PEG IFNα治疗可进一步降低约90%的肝癌发生风险。

• 基于PEG IFNα的治疗策略可为慢乙肝患者提供双重获益：临床治愈 + 预防肝癌。

• HBsAg清除可将慢乙肝患者肝癌发生风险最低化，且越早获得临床治愈，肝癌的发生风险越低。