JAMA 子刊：母体血清叶酸水平与后代先天性心脏病风险的关系

先天性心脏病（CHD）是全球最常见的出生缺陷之一，影响约2.3%的活产儿，其发病率远高于神经管缺陷（NTDs）。叶酸在妊娠期间的充足摄入已被证明可有效预防NTDs，但其对CHD的预防效果尚存在争议。部分研究表明叶酸补充可降低CHD风险，然而，另有研究未发现显著关联，甚至有研究提示高剂量叶酸可能增加某些CHD类型的风险。鉴于全球范围内叶酸补充和食物叶酸强化的普及，了解母体血清叶酸水平与CHD风险之间的关系尤为重要。本研究旨在通过病例对照研究，探讨早中期妊娠期间母体血清叶酸水平与后代CHD风险的关联性，并评估维生素B12缺乏及同型半胱氨酸升高对该关联性的影响。

本研究为病例对照研究，参与者来自中国最大的心脏转诊中心之一——广东省人民医院，招募时间为2015年至2018年。研究对象包括129例确诊为CHD的患者及其516名按母亲年龄匹配的非CHD对照。排除标准包括早产、单纯性卵圆孔未闭和动脉导管未闭的病例、非单胎妊娠以及伴有染色体异常、基因突变或心脏外畸形的CHD病例。所有参与者在孕期约16周时采集血样，测定血清叶酸、维生素B12和同型半胱氨酸水平。血清叶酸水平根据四分位数及世界卫生组织（WHO）标准分类为低、中、高三组。通过条件逻辑回归分析调整多种混杂因素后，评估叶酸水平与CHD风险之间的关联，并探讨维生素B12缺乏和同型半胱氨酸升高对该关联性的调节作用。研究同时考虑了叶酸代谢相关基因多态性，并采用贝叶斯框架进行meta回归分析，以检验基线特征对主要结局的影响。

本研究共纳入129例CHD患者和516名对照，CHD病例中最常见的类型为室间隔缺损。母亲的平均年龄为31.6岁，其中95%的母亲报告在围孕期服用叶酸补充剂。与对照组相比，CHD病例组母亲的维生素B12水平显著较低（平均低90.2 pg/mL，95% CI: 57.7-122.7，P<0.001），同型半胱氨酸水平显著较高（平均增加0.2 mg/L，95% CI: 0.2-0.3，P<0.001）。分析显示，母体血清叶酸水平与CHD风险呈U型关联：最低四分位组的CHD风险显著增加（调整后OR=3.09，95% CI: 1.88-5.08），最高四分位组亦有较高风险（OR=1.81，95% CI: 1.07-3.06），相比中间两组。依据WHO标准，叶酸缺乏（OR=18.97，95% CI: 3.87-93.11）和叶酸过高（OR=5.71，95% CI: 2.72-11.98）均显著增加CHD风险。此外，维生素B12缺乏或同型半胱氨酸升高进一步放大了低叶酸和高叶酸对CHD风险的影响。例如，低叶酸结合维生素B12缺乏的情况，CHD风险增加至OR=7.30（95% CI: 3.83-13.89）；高叶酸结合维生素B12缺乏的情况，OR=6.51（95% CI: 2.79-15.20）。同型半胱氨酸升高在低叶酸情况下介导了32.9%的CHD风险增加（95% CI: 16.4%-65.0%）。

母亲血清叶酸水平与子代先天性心脏病风险的关系

本研究揭示了母体血清叶酸水平与后代CHD风险之间的U型关联，即叶酸水平过低或过高均可能增加CHD风险。此外，维生素B12缺乏和同型半胱氨酸升高进一步加剧了这种风险增加。研究结果提示，在妊娠早中期，叶酸补充应保持在适宜范围，避免过量，同时关注维生素B12水平，以优化CHD预防效果。由于本研究为观察性设计，因果关系尚需进一步研究验证。未来应开展更大规模的前瞻性研究，探讨叶酸与维生素B12及同型半胱氨酸在CHD发病机制中的具体作用，为制定更精准的孕期营养补充策略提供依据。

原始出处：

Maternal Serum Folate During Pregnancy and Congenital Heart Disease in Offspring. JAMA Netw Open. 2024;7(10):e2438747. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.38747