NEJM：结核短程治疗方案纷纷折戟

研究1

REMoxTB研究显示，含莫西沙星的两种抗结核方案与标准治疗方案相比，其疗效并未呈现非劣效性。论文10月23日发表于《新英格兰医学杂志》。REMoxTB研究

研究共纳入1931例患者并随机分为3组，第一组先接受8周的利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗，然后接受18周的异烟肼和利福平治疗(标准组);第二组先接受莫西沙星替代乙胺丁醇的17周治疗，然后接受9周的安慰剂治疗(异烟肼组);第三组先接受莫西沙星替代异烟肼的17周治疗，然后接受9周的安慰剂治疗(乙胺丁醇组)。研究终点是随机分组后18个月内治疗失败或复发。

结果为，经完成治疗方案分析，预后良好者的比例在标准组为92%，高于异烟肼组的85%和乙胺丁醇组的80%;与异烟肼组和乙胺丁醇组相比，标准组的优势差分别达6.1个百分点和11.4个百分点。改良的意向性分析和全部敏感性分析的结果与完成治疗方案分析的结果相一致。

研究2

一项多国联合研究显示，对于利福平敏感的肺结核患者，与标准治疗方案相比，含加替沙星抗结核方案治疗4个月未显示出非劣效性效果。论文10月23日发表于《新英格兰医学杂志》(N EngJ Med2014，371：1588)。

研究纳入18到65岁痰涂片阳性、利福平敏感肺结核患者1836例，随机分为标准6个月抗结核治疗组(标准组，在2个月的强化治疗阶段加用乙胺丁醇)和含加替沙星4个月治疗组[试验组，在强化治疗阶段使用加替沙星(400mg/d)替代乙胺丁醇，并在维持治疗阶段与利福平和异烟肼继续一起使用加替沙星]。研究终点为治疗结束后24个月内出现的治疗失败、复发、死亡、退出治疗。

结果为，校正后的不良预后(试验组的21%减去标准组的17.2%)风险差在改良的意向性人群中(1356例)为3.5个百分点。与试验方案相比，标准方案与治疗期间较高的退出率(5.0%对2.7%)、较高的治疗失败率(2.4%对1.7%)和较低的复发率(7.1%对14.6%)相关。

研究3

RIFAQUIN研究表明，对于涂阳、药物敏感的肺结核初诊患者，含每周大剂量利福喷丁和莫西沙星的6个月抗结核方案的疗效与标准方案相当，而含利福喷丁和莫西沙星的4个月抗结核方案并未显示出非劣性效果。论文10月23日发表于《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med2014，371：1599)。

研究纳入827例肺结核患者，随机分为以下3组治疗：起始2个月的乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗，以及随后4个月的异烟肼和利福平治疗(对照组);起始2个月莫西沙星替代异烟肼治疗，以及随后2个月每周2次莫西沙星和利福喷丁(900mg)治疗(4个月组);起始2个月莫西沙星替代异烟肼治疗，以及随后4个月每周1次莫西沙星和利福喷丁(1200mg)治疗(6个月组)。研究终点为治疗失败和复发的复合结果。

结果为，在完成治疗方案分析中，对照组、6个月组和4个月组的不良预后率分别为4.9%、3.2%和18.2%。在改良的意向性分析中，上述3组的相应不良预后率分别为14.4%、13.7%和26.9%。

■同期评论

肺结核的短程治疗――回归基础

南非开普敦大学的华纳(Warner)和米兹拉希(Mizrahi)指出，“RE MoxTB”等3项试验均基于从肺结核小鼠模型获得的证据，这些证据提示，氟喹诺酮类在短疗程方案中发挥作用。尽管“REMoxTB”等3项试验的结果似乎再次强化了人们对标准小鼠模型在抗结核方案设计中作用的担忧，但诸如“克拉姆尼克(Kramnik)”小鼠、兔和非人灵长类等替代模型都可以更好地反映人体内肺结核的重要病理特征。例如，一项近期有关含氯法齐明抗结核方案的2a期研究结果则在Kramnik小鼠模型中得到证实。此外，非人灵长类模型适用于可以实时监测疾病进展的高级影像和分析技术，抗结核药物的分布可以在兔模型的肺组织和病灶中进行定量。值得注意的是，与肉芽肿病变的细胞区相比，莫西沙星的浓度在干酪性肉芽肿的酪状碎屑中显著降低，而结核杆菌被发现在此处可以长期持续潜伏。尽管目前用于临床的药物没有考虑到可能对药物疗效具有影响的药代-药效学特征，但将有关药物的病灶渗透和分布等信息整合入未来的抗结核方案的设计将非常重要。

总之，尽管迫切的医疗需求使得进行更多有关试验性抗结核药物和抗结核治疗方案的临床试验是合理的，但如果我们想研发和验证长期有效的治疗方案也必须大量增加基础研究的投入。正如“RE MoxTB”等3项试验所证实的，我们对能达到良好临床预后的潜在基础科学的认识还是太初步了。是时候回归基础了。

■专家点评

缩短结核病化疗疗程任重而道远

国家结核病临床实验室黄海荣

虽然上述3项研究都未获得理想效果，但笔者认为其对未来的工作仍有重要的启迪作用。

1，反映了临床对缩短疗程研究的需求迫切。缩短结核病疗程有利于提高患者的依从性，提高患者管理和疾病控制效率，并降低耐药发生风险。

2，建立了评估缩短疗程的临床试验方法。从临床分组、对照设置、入组例数、疗效观察、随访、统计分析等多角度阐述了如何开展针对缩短疗程为目的的临床试验方法。

3，确定了一些可行的评价指标。3项研究的结果表明治疗2个月末(痰)培养阴转率和疗程结束时的治愈率不适于预测药物的细菌清除能力及疾病复发趋势，而治疗完成后2年内随访了解复发率是评价试验成功与否的关键指标。

4，提示规范化的2期临床试验亦可导致偏差的结果。

5，应加强对药物的更加细致的临床前研究。鉴于3期临床试验需要花费大量的资金，因此在临床试验开始前，应该对细菌学、药代动力学、药效学等进行更为细致全面的研究。避免使用单一动物模型进行药物研究，以防止由于试验动物的不适用性而导致的结果偏差;大规模临床试验结果与前期基础研究结果的不一致，提示依据体外试验、动物试验结果无法准确推断药物在体内的杀菌效果。

6，重视基础研究。近期多项临床试验的失败表明缩短疗程的研究存在很多困难，因此需要加大对相关基础研究的投入。