2017年1月梅斯医学推荐的亮点肿瘤研究

1月已经过去，癌症领域又有哪些新进展呢？小编在此为您盘点了1月的重磅肿瘤研究。

【1】Science子刊：揭示出癌症免疫疗法新靶标---TNFR2

原文：Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员发现新的证据证实肿瘤坏死因子受体II（TNFR2）可能是免疫肿瘤学疗法（诱导病人免疫系统抵抗癌症）的一种主要靶标。TNFR2在很多类型的癌细胞和免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）的表面上表达。Treg细胞浸润到肿瘤中，抑制免疫系统活性。

已被批准的针对免疫调节受体PD1和CTLA4等分子的免疫关卡抑制剂抗体会促进人体天然地抵抗癌症的能力。但是鉴于这些分子在健康的和癌症相关的T细胞表面上表达，靶向它们能够产生自身免疫性等毒性作用。Faustman和她的同事们开发的两种新的TNFR2抗体靶向一种新的广泛表达的癌基因以便直接杀死癌细胞，同时选择性地靶向肿瘤微环境中表达TNFR2的Treg细胞，从而可能能够恢复病人的免疫系统攻击肿瘤的能力。

Faustman团队描述了利用阻断而不是促进受体TNFR2激活的拮抗性单克隆抗体抑制TNFR2激活的影响。在细胞研究中，他们证实这些抗体抑制Treg细胞增殖，允许宿主免疫力恢复。事实上，相比于从未患上癌症的人体中分离出的Treg细胞，TNFR2抗体更加强效地杀死从卵巢癌转移瘤周围的液体中分离出的Treg细胞，这提示着表达TNFR2的Treg细胞是肿瘤微环境中独有的。这些拮抗性抗体也直接杀死源自一种表达TNFR2的卵巢癌细胞系的细胞。

【2】研究发现一种抑制肿瘤形成的关键酶

原文：Caspase-2-mediated cell death is required for deleting aneuploid cells

研究领导者、南澳大学教授Sharad Kumar在25年前发现了半胱天冬酶-2，但是仅仅在最近才发现这种酶和预防肿瘤相关。他认为明白肿瘤发生、转移以及产生耐药性的过程及机制对治疗肿瘤至关重要。他说道：“我们的工作表明半胱天冬酶-2可以直接杀伤非整倍体细胞，也是这个过程必须的酶，因此研究清楚其中的机理非常重要。非整倍性是人类大多数肿瘤的主要特征之一，它可以导致染色体不稳定从而促进肿瘤形成、转移及产生耐药性。我们的想法是如果我们可以想办法激活非整倍体细胞中的半胱天冬酶-2，我们就可以杀死这些细胞。”Kumar教授认为他们的研究虽然主要应用于血癌如白血病、淋巴瘤等，但是对肝癌等实体瘤也有作用。在最近发表在《Cell Death and Disease》和《Oncogene》上的文章中，该团队发现半胱天冬酶-2缺陷的细胞凋亡程度更弱。一些发生DNA损伤或者染色体缺陷的细胞由于凋亡受到抑制而存活下来，这些细胞将会分裂生成非整倍体细胞。这些研究表明缺乏半胱天冬酶-2的小鼠骨髓细胞积累了很多缺陷，具有生成肿瘤的可能。“当我们使用致癌试剂刺激这些小鼠时，半胱天冬酶-2缺陷的小鼠产生肿瘤的时间更早，而且这些肿瘤的恶性程度更高、更容易产生耐药性。”Kumar如是说。

【3】Nat Commun：惊天大逆转：又一个肿瘤抑制蛋白促进癌症生长

原文：Pleckstrin homology domain-containing protein PHLDB3 supports cancer growth via a negative feedback loop involving p53

来自杜兰大学的研究人员发现一种此前被认为是肿瘤抑制因子的蛋白PHLDB3事实上可以促进胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌及一些其他常见癌细胞的生长。这项新发现可能揭示了肿瘤克服关键肿瘤抑制因子p53的机制，这项新发现最近发表在《Nature Communications》上，将有助于开发出靶向一系列肿瘤的诊断和治疗方法。

研究人员早就知道p53可以使细胞在恶化前发生DNA损伤而死亡，以此防止肿瘤形成。P53蛋白的表达由两种基因控制（MDM2和MDMX），这两个基因可以调节P53的表达量，这两个基因及p53的过表达都有害，因此p53和这两个基因之间的表达平衡保持了细胞的正常发展。Lu和他的团队发现PHLDB3可以和MDM2一起抑制p53的表达，从而促进肿瘤生长。这个蛋白还可能导致了一些晚期肿瘤对治疗产生抗性。

为了确定PHLDB3是一个较好的药物靶点，Lu说他的团队下一步的工作将是通过动物模型进一步确定PHLDB3的促癌作用是否依赖于p53。他认为明白这个蛋白在细胞信号通路及机体正常发育过程中的生物学机制是非常重要的，同时也很有必要确定这个蛋白在人类肿瘤发生、发展和产生耐药性过程中的具体作用。

【4】Nature：揭示肿瘤抑制基因LATS控制人乳腺细胞命运机制

原文：The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα

乳腺癌为何产生？某些乳腺癌病人如何对常规疗法产生抵抗性？在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员对乳腺组织中这些分子过程获得新的认识。他们鉴定出肿瘤抑制基因LATS在乳腺癌产生和治疗中发挥着关键性的作用。

研究人员着重关注阻止正常的细胞发生癌变的肿瘤抑制基因。特别地，他们研究了肿瘤抑制基因LATS1和LATS2。一旦剔除基因LATS，乳腺组织中的这些过程就会发生变化。在缺乏LATS的情形下，乳腺上皮组织中的管腔前体细胞（luminal precursor cell）的数量增加了。人类大多数乳腺癌类型就起源自这类细胞。Bentires-Alj解释道，“LATS平衡着乳腺组织中的细胞命运。在它不存在时，这种平衡发生变化：更多的导致肿瘤产生的细胞产生了。”

在健康的乳腺组织中，LATS携带着雌激素受体α（ERα）一起进入蛋白降解复合物中。若没有LATS，这种受体不再被正确地降解，而这对癌症治疗带来不利的后果。Bentires-Alj说，“我们能够证实缺乏LATS的乳腺癌细胞不再对氟维司群（Fluvestrant）作出反应，这意味着它们产生抵抗性。氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，促进雌激素受体降解。”移除LATS也会让蛋白YAP和TAZ稳定化。YAP和TAZ在很多癌症中上调表达，促进细胞增殖。Bentires-Alj总结道，“鉴于我们对健康乳腺组织中的这些过程获得的新认识，我们如今也更好地理解癌症的起源细胞如何增殖，以及为何某些癌症抵抗治疗。”

【5】Nat Genet：突破！科学家发现相同肿瘤中存在不同遗传复杂性的癌细胞

原文：Spatial intratumoral heterogeneity and temporal clonal evolution in esophageal squamous cell carcinoma

近日，一项刊登于国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自美国洛杉矶希达-西奈（Cedars-Sinai）医学院的研究人员通过研究在食管肿瘤的组织样本中鉴别出了2000多个基因突变，从而详细阐述了癌症的复杂性，本文研究表明，单一肿瘤的不同区域或许具有多种遗传模式。研究者指出，本文研究能够帮助解释为何靶向特殊遗传缺陷反而难以有效治疗癌症，对患者肿瘤进行单一活组织检查的外科医生仅能够解析部分肿瘤的特性和其遗传突变，此外，癌细胞还会不断改变其遗传组成。Dechen Lin博士表示，一个肿瘤并不是单一的疾病，实际上随着时间延续，其在相同患者机体中是许多种疾病，肿瘤中有数百万个肿瘤细胞，其中不同部分又各不相同。

文章中，研究人员对非常难以治疗的食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma)进行研究，这种疾病能够攻击机体食道，而食道是连接咽喉和胃部的空管结构，据美国癌症协会数据显示，食道癌患者的5年生存率仅为20%。为了绘制出肿瘤突变的一览表，研究者利用了一种高性能的计算机对来自13名患者机体的51份肿瘤样本的遗传数据进行解析，通过进行复杂的算法研究者对肿瘤组织中的基因以及表观遗传特性进行了分析，表观遗传修饰能够开启/关闭癌细胞中基因的表达。

利用上述技术，研究人员在肿瘤样本中鉴别出了2178个遗传突变，其中许多遗传突变都和诱发癌症发生相关的基因直接相关，其中值得注意的是，研究者仅在肿瘤的部分区域中检测到了许多重要的突变，这就表明癌细胞或许存在一定的复杂性，以及利用单一的活组织检查方法或许会对癌症的遗传组成存在错误解释的可能性。此外研究者还重建了肿瘤的“传记”，阐明了在疾病生命周期中哪些突变是最先出现的；研究者Benjamin Berman说道，本文研究中我们对不同患者之间以及相同患者机体肿瘤的异质性和突变进行了深入研究，也是我们首次以全方位的视角对单一肿瘤中不同区域的表观遗传改变进行研究。

【6】Sci Adv：特殊表观遗传酶在癌症发生和扩散中或扮演关键的角色

原文：KDM5 lysine demethylases are involved in maintenance of 3'UTR length

日前，刊登在国际杂志Science Advances上的一篇题为“KDM5 lysine demethylases are involved in maintenance of 3'UTR length”的研究报告中，来自耶鲁大学的研究人员通过研究阐明了表观遗传酶类在癌症发生过程中的一种特殊的角色。为了更好地理解癌症的发生和扩散机制，研究者开始转向对表观遗传学领域进行研究，他们对那些并没有影响细胞遗传代码的蛋白和基因的表达的改变进行了深入研究，最终研究人员将目光锁定到了一种名为KDM5的酶类家族身上，研究者Yan及其同事通过对该酶类家族进行深入研究发现了该酶的新角色和新功能。

此前研究中，研究者发现酶类KDM5能够参与到癌细胞的生长和扩散中去，这项研究中，研究者Lauren Blair及其同事利用面包酵母作为模型系统进行生化研究，随后他们发现在面包酵母细胞中酶类KDM5在细胞遗传信息的“翻译”上或许发挥着一种意想不到的作用。研究者表示，后期他们还需要更为深入的研究来阐明该酶类如何调节细胞遗传信息的翻译过程，以及为何KDM5对于人类机体肿瘤细胞的生长和扩散非常重要，当然相关研究结果也为后期科学家们开发新型疗法抑制KDM5酶类的作用，改善癌症患者的机体健康提供新的思路和希望。

【7】Nature：吊炸天！在体筛选800多个基因发现阻止癌症转移的新靶点

原文：Genome-wide in vivo screen identifies novel host regulators of metastatic colonization

来自英国桑格研究院的一项新研究为遏制肿瘤转移找到了新的药物靶点。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。这项研究共发现23个参与癌细胞转移调控的基因，研究人员证明靶向其中一个基因——Spns2能够显著抑制肿瘤扩散。为了找出影响癌细胞转移的基因，研究人员借助敲除了单个基因的多种基因工程小鼠对肿瘤转移过程进行了研究。他们筛选了810个基因在其中发现了23个促进或抑制皮肤肿瘤细胞向肺部扩散的基因。其中的许多基因还会引起免疫系统的变化。移除Spns2基因会引起最显著的变化，可以大大抑制肿瘤向肺部的扩散。随后研究人员又检测了该基因对其他癌症扩散的作用，包括结肠癌，肺癌和乳腺癌，并发现敲除Spns2也会抑制这几种癌症的转移。

来自桑格研究院的Dr. David Adams这样说道：“Spns2基因的缺失会导致肿瘤转移灶的形成受到显著抑制，因此该基因代表了一个新的药物靶点。我们发现缺失Spns2基因的小鼠其免疫细胞的比例也不同于正常小鼠，似乎该基因的缺失会促进免疫系统清除癌细胞。靶向该基因的药物或许可以帮助抑制或阻止癌细胞向身体其他部位的扩散。”在该研究之前，有研究发现Spns2基因能够影响免疫系统，但是并未将其与肿瘤扩散联系在一起。该基因编码的蛋白能够对S1P这种脂质进行转运，S1P可以向免疫系统传递信号，在缺少转运蛋白后该信号不能正常运作从而导致机体内不同免疫细胞的比例发生变化。

【8】Nature：重磅！癌症微环境自噬促进肿瘤生长

原文：Microenvironmental autophagy promotes tumour growth

在一项新的研究中，来自挪威、匈牙利和美国的研究人员发现癌细胞通过窃取周围细胞的能量进行生长。在这项新的研究中，来自挪威奥斯陆大学医学院癌症生物医学中心的研究人员发现癌细胞的生长方式。利用果蝇作为研究对象，他们发现癌细胞从它们的周围细胞中获取营养物，进行生长。这些发现可能对如何治疗癌症产生影响，相关研究结果发表在2017年1月19日那期Nature期刊上。

发现周围细胞如何协助癌细胞生长的这些实验是在果蝇体内开展的。自从科学家们能够通过添加和移除基因来操纵果蝇的遗传物质以来，它们就作为一种模式生物广泛地用于实验性医学研究中。论文通信作者Tor Erik Rusten解释道，“这意味着当细胞间的通信在果蝇体内发生时，我们能够研究它。”15年多来，Rusten一直在果蝇体内开展癌症研究，并且强调了使用果蝇的重要性。 他说，“在可能不包括小鼠的任何一种模式动物体内，是不可能发现这一点的。” 这项研究的结果也在人细胞中获得。哈佛大学研究员已证实在胰腺癌患者的肿瘤组织内，氨基酸在健康的周围细胞与癌细胞之间转移。Rusten说，“我们非常自信地说，类似的过程在癌症患者的癌细胞和健康血细胞之间发生，但是我们迄今为止我们并不知道这种情形是否在所有类型的癌症中发生。”

【9】Science：肿瘤非整倍体与癌症免疫疗法反应下降相关联

原文：Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员发现肿瘤是否会对免疫疗法作出反应，部分上取决于它的染色体是处于完整的状态还是处于混乱的状态。这一发现可能能够帮助科学家和医生更好地确定哪些癌症患者将受益于免疫疗法。相关研究结果发表在2017年1月20日那期Science期刊上，论文标题为“Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy”。论文通信作者是José J. Fuster和Kenneth Walsh。

在这项新的研究中，研究人员分析了来自癌症基因组图谱研究网络（The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA）中的12种代表性癌症类型的5千多个肿瘤样品的数据。他们发现高度非整倍体肿瘤的一些基因表达会增加，这些基因包括涉及DNA复制、细胞周期、有丝分裂和染色体维持的基因，与此同时浸润性免疫细胞中负责破坏肿瘤的特征性基因表达则会降低。通过分析临床试验数据，研究人员还发现相比于染色体较少发生破坏的黑色素瘤患者，具有高度非整倍体染色体的黑色素瘤患者更加不会受益于免疫检查点阻断治疗。这项研究部分上解释了癌症免疫反应的局部有效性。此外，一些科学家指出肿瘤新抗原与患者存活率提高、肿瘤浸润性淋巴细胞增加和免疫治疗反应时间增加存在关联。