Cell：IRF4在棕色脂肪形成和消耗中起关键性作用
2014-07-04 MedSci MedSci原创
机体含有两类颜色截然不同的脂肪细胞：白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪负责储存多余的热能以备不时之需，而棕色脂肪细胞会燃烧脂肪将其转变为热量。自从发现成年人具有相当可观的棕色脂肪，研究者们就一直在努力理解它们的作用机制，希望最终能够有效治疗肥胖症和糖尿病。BIDMC（Beth Israel Deaconess Medical Center）的科学家们发现，转录因子IRF4（干扰素调节因子4）在棕色脂肪的
机体含有两类颜色截然不同的脂肪细胞：白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪负责储存多余的热能以备不时之需，而棕色脂肪细胞会燃烧脂肪将其转变为热量。自从发现成年人具有相当可观的棕色脂肪，研究者们就一直在努力理解它们的作用机制，希望最终能够有效治疗肥胖症和糖尿病。
BIDMC（Beth Israel Deaconess Medical Center）的科学家们发现，转录因子IRF4（干扰素调节因子4）在棕色脂肪的热量生成、能量消耗和低温耐受中起到了关键性的作用。这一成果发表在七月三日的Cell杂志上，第一作者是孔星星博士（Xingxing Kong）。（孔星星博士，2011年于中国医学科学院北京协和医学院获博士学位。随后，在哈佛医学院BIDMC从事博士后研究。）
“棕色脂肪在代谢中非常活跃，如果我们能够操纵这些脂肪细胞的数量或活性，就可以迫使身体燃烧更多的卡路里，”文章的资深作者，BIDMC 的Evan Rosen说，他也是哈佛医学院的副教授。“我们应当充分挖掘IRF4在临床应用上的潜力。”
低温、特定激素和药物（比如肾上腺素）会激活一组产热基因，启动棕色脂肪的热量生成程序。其中，UCP1基因最受关注。UCP1（解偶联蛋白1）能在棕色脂肪细胞中消耗线粒体的能量，这一过程的副产品就是热量。
“人们一直对UCP1基因的调控机制很感兴趣，而PGC1-alpha是他们关注的焦点，”Rosen解释道。“PGC1-alpha发现于15年前，是一个转录辅助因子。这种因子缺乏结合DNA的能力，只能间接驱动基因的转录。也就是说，PGC-1alpha还需要一个搭档才能起作用。然而，多年以来人们一直未能找到PGC-1alpha的这个搭档。我们的研究显示，IRF4就是人们遍寻不获的蛋白。”
干扰素调节因子（IRF）具有重要的免疫调节作用。Rosen等人此前曾发现，IRF4是脂肪细胞发育和脂类分解中的关键因子。脂肪组织缺乏IRF4会导致肥胖、胰岛素抵抗和不耐受低温。
研究人员认为，IRF4除了参与脂类分解，还在棕色脂肪中起到了直接的产热作用。他们通过小鼠实验验证了这一理论。研究显示，脂肪细胞中的IRF4能够被低温和cAMP诱导，并且足以提高产热基因的表达，促进能量消耗和低温耐受。但如果棕色脂肪缺乏IRF4，产热基因的表达和能量消耗就会降低，小鼠变的肥胖和不耐受低温。进一步研究指出，IRF4能与PGC-1 alpha直接相互作用，促进UCP1的表达和热量生成。
“在这项研究的基础上，也许我们能够找到新的药物靶标，直接干涉上述通路。与单纯使用类肾上腺素药物相比，这样的方式特异性更强，可以避免心率和血压升高等副作用。”
原始出处：
Xingxing Kong, Alexander Banks, Tiemin Liu, Lawrence Kazak, Rajesh R. Rao, Paul Cohen, Xun Wang, Songtao Yu, et al..IRF4 Is a Key Thermogenic Transcriptional Partner of PGC-1α.Cell, Vol. 158, Issue 1, p69–83
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