甲氨蝶呤从口服到皮下注射，类风湿关节炎优化治疗新方法！

2023年12月16日，中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会第六届学术年会暨第五届华夏风湿免疫病学论坛以线上远程视频会议形式召开。作为中国风湿免疫专科医师学习、交流的学术盛会，此次会议吸引了全国近4万名风湿免疫领域相关专家学者线上参与。会议期间，众专家就风湿免疫领域研究的最新动态及诊疗进展展开讨论，共同分享临床经验，共同推动风湿免疫疾病诊断和治疗水平。

此次会议召开期间，为更好地了解类风湿关节炎疾病现状及传统DMARDs治疗新进展，12月16日，康哲学术专题会在江苏省人民医院张缪佳教授和云南省第一人民医院李芹教授主持下，由北京大学人民医院贾园教授以“从口服到皮下注射，甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的优化之路”为题作精彩分享。

张缪佳教授、李芹教授、贾园教授线上分享

聚焦类风关，探索“金标准”优化治疗

类风湿关节炎（RA）的全球发病率正逐年上升，预计到2050年，全球RA患者数量将达到约3170万¹。在中国，RA的发病率大约为0.42%，意味着已有约500万人²受此疾病影响，并且类风湿关节炎危害大，可导致患者残疾甚至死亡。由于类风湿关节炎是一种目前无法根治的免疫性疾病，治疗的主要目标是达到临床缓解，包括减轻关节肿胀和疼痛，控制病情恶化，防止骨质损伤，减少致残率，并提高患者的生活质量。甲氨蝶呤（MTX）作为类风湿关节炎的一线首选锚定药物，在国内外治疗指南中被推荐为“金标准”，其重要地位近年来始终未变。一旦类风湿关节炎确诊，应尽早开始使用传统的DMARDs（疾病改变性抗风湿药物）治疗，其中首选甲氨蝶呤。

图1 类风湿关节炎流行病学

在类风湿关节炎的实际治疗中，多达81%的患者³会在疾病早期使用甲氨蝶呤进行治疗。然而，有70%-80%的患者⁴在开始口服甲氨蝶呤治疗后，并未达到预期的治疗效果。这种情况下，除了考虑增加其他常规DMARDs或转用生物制剂、JAK抑制剂外，将口服甲氨蝶呤转换为皮下注射是一种有效的改进措施。研究发现，56%最初使用口服甲氨蝶呤的患者后来调整了治疗方法，其中13%转为使用皮下注射。值得注意的是，在转换到皮下注射的患者中，有72%选择持续使用这种方式⁵。这一结果突显了皮下注射甲氨蝶呤在疗效和安全性方面的优势，表明从口服转为皮下注射可能是一种提高治疗效果的有效策略。

图2 口服MTX未达标患者改变治疗方法

从口服转换皮下注射，可优化RA治疗效果

研究⁶发现，患者红细胞中的MTX-PG（多聚谷氨酸化甲氨蝶呤）浓度与疾病活动度密切相关。红细胞中MTX-PG浓度越高，DAS28（疾病活动评分）的数值越低，患者对MTX治疗的反应也越好。然而，口服甲氨蝶呤在达到红细胞中稳定MTX-PG浓度的中位时间为15周⁷，这与RA早期治疗追求快速病情控制的目标不符。另一项研究⁸指出，皮下给药方式的生物利用度明显高于口服给药，皮下注射MTX红细胞中长链MTX-PG_4-5的浓度百分比高于口服给药。

图3 皮下注射给药的生物利用度更高  

图4 MTX-PG浓度取决于给药途径

该研究还指出，从口服MTX转换到皮下注射后，患者红细胞中的MTX-PG₃水平增加了37%，而MTX-PG_4-5水平增加了132%，伴随疾病活动性降低了31%（P<0.02）。这些数据强调了皮下注射MTX在类风湿关节炎治疗中的潜在优势，特别是在加快疾病控制速度和提高治疗反应率方面。因此，对于RA患者，将甲氨蝶呤的给药方式从口服转换为皮下注射是一种有效的策略，可以优化治疗效果。

图5 口服转皮下MTX-PG水平增高

甲氨蝶呤皮下注射治疗RA研究进展

优化甲氨蝶呤治疗一直是类风湿关节炎领域关注的重点内容。优化甲氨蝶呤治疗的建议⁹当中提到了类风关的初始治疗可考虑皮下注射甲氨蝶呤，同时初始皮下注射甲氨蝶呤或从口服转为皮下注射可提高治疗的持久性。另外，当患者使用口服甲氨蝶呤不耐受或疗效不佳时，可以通过转为皮下注射甲氨蝶呤来"挽救"。

在德国的一项为期6个月的IV期临床试验中¹⁰，研究人员进行了多中心、随机、双盲、双模拟对照研究，以探究口服和皮下注射甲氨蝶呤（MTX）在类风湿关节炎（RA）治疗中的效果。患者被随机分为两组，一组每周口服15mg MTX，另一组每周皮下注射同等剂量。在第16周时，未见疗效的口服组患者改为皮下注射，而皮下注射组的剂量则增加至20mg/周。研究发现，在治疗24周后，皮下注射组在达到ACR20、ACR50、ACR70（类风湿关节炎活动评估标准）的患者比例均高于口服组。对于16周时无应答的患者，皮下注射组剂量增加后，23%的患者达到ACR20应答；口服组转为皮下注射的患者中，有30%达到ACR20应答。

图6 德国IV期临床实验结果

在日本进行的一项III期平行、随机、双盲、阳性对照、双模拟试验¹¹分为两个阶段。首先是一项为期12周的阳性对照研究，期间患者被随机分为两组，一组接受每周口服8mg的甲氨蝶呤治疗，另一组则接受每周皮下注射7.5mg的甲氨蝶呤。在这12周的研究阶段结束后，研究进入了长期疗效和安全性的扩展研究阶段，持续52周，期间所有患者均改为接受皮下注射甲氨蝶呤治疗。在最初12周的双盲研究阶段中，接受皮下注射甲氨蝶呤的患者的ACR20应答率显著高于口服甲氨蝶呤组，分别为59.6%对比51%。继续接受皮下注射治疗36周后，多达64.1%的患者实现了症状缓解或达到了低疾病活动状态。这一结果表明，与口服给药相比，皮下注射甲氨蝶呤在治疗活动性类风湿关节炎（RA）方面具有更优的疗效，并且展现出良好的长期治疗效果。

图7 日本III期临床实验结果

在类风湿关节炎治疗中，甲氨蝶呤的使用常伴随着诸如胃肠道反应、肝功能损害、白细胞减少、脱发和口腔溃疡等不良反应。因此，在口服甲氨蝶呤治疗中，医生通常会限制剂量在4至5片以内，以降低副作用风险，但这也限制了治疗效果的进一步提高。相比之下，采用皮下注射的给药方式不仅能显著降低整体的不良反应率，特别是在减少胃肠道反应方面更为明显¹²。

图8 总体不良反应和胃肠道不良反应（口服VS皮下）

会上，多名专家学者参与讨论，积极交流，深入探讨了甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的治疗作用，以期为患者带来更多获益。专家指出，尽管生物制剂在治疗中起着至关重要的作用，但它们并不能完全取代传统DMARDs药物，生物制剂常在传统DMARDs未能提供足够疗效时被考虑作为改用或联用的选项。对于有肠梗阻或肝脏问题的患者，皮下注射甲氨蝶呤也可能是一个更适宜的选择。

小结

甲氨蝶呤皮下注射目前已公布的临床数据证实了其在RA患者中良好治疗效果，在中国的Ⅲ期临床研究已达到主要终点，次要疗效指标的结果提示：甲氨蝶呤皮下注射液比口服的疗效显著更优或存在更优的趋势，且在胃肠道安全性方面较口服甲氨蝶呤有一定优势。希望中国临床试验的开展能够累积更多甲氨蝶呤皮下注射在RA患者中带来的获益及安全性。

参考文献：

1.GBD 2021 Rheumatoid Arthritis Collaborators. Lancet Rheumatol. 2023;5(10):e594-e610. Published 2023 Sep 25.

2.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2018,57(4):242-251.

3.Nikiphorou E et al. Clin Exp Rheumatol 2017 35:477-483

4.Bello AE, et Aal. Open Access Rheumatol. 2017;9:67-79. Published 2017 Mar 31.

5.Hazlewood GS, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1003-1008.

6.de Rotte MC, et al.  Ann Rheum Dis. 2015;74(2):408-414.

7.Dalrymple JM et al. Arthritis Rheum 2008

8.Schiff MH, et al. Ann RhCeum Dis. 2014;73(8):1549-1551.

9.Bello AE, et Aal. Open Access Rheumatol. 2017;9:67-79. Published 2017 Mar 31.

10.Braun J et al.  Arthritis Rheumatol 2008

11.Tanaka Y et al. Modern Rheumatol 2023

12.Tanaka Y et al. Modern Rheumatol 2023