Nature：PD-1+LAG3新辅助治疗在黑色素瘤治疗中显威，57%患者完全缓解

2022年1月，在NEJM杂志上发表了一项2～3期、全球性、双盲、随机试验中，我们在既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者中比较了每4周一次静脉给药的relatlimab联合纳武利尤单抗（固定剂量联合方案）与单纯纳武利尤单抗。结果显示relatelimab-纳武利尤单抗组的中位无进展生存期为10.1个月（95%置信区间[CI]，6.4～15.7），而纳武利尤单抗组为4.6个月（95% CI，3.4～5.6）（疾病进展或死亡的风险比，0.75 [95% CI，0.62～0.92]；时序检验P=0.006）。relatilimab-纳武利尤单抗组的12个月无进展生存率为47.7%（95% CI，41.8～53.2），而纳武利尤单抗组为36.0%（95% CI，30.5～41.6）。在各关键亚组中，relatlimab-纳武利尤单抗组的无进展生存率均超过纳武利尤单抗组。relatelimab-纳武利尤单抗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率为18.9%，纳武利尤单抗组为9.7%。

图1. 无进展生存期

图中数据包括接受随机分组的所有患者。风险比通过分层Cox比例风险模型估算。P值通过根据以下几项分层的时序检验方法计算：LAG-3表达（≥1% vs. ＜1%）、BRAF突变状态（突变型 vs. 野生型）和美国癌症联合委员会转移分期（M0或M1且LDH水平正常 vs. M1且LDH水平升高）。程序性死亡受体配体1未用于分层，因为其产生的亚组只有不到10例患者。短线表示删失数据。

而且，在很多瘤种中也发现，免疫检查点抑制剂进行新辅助治疗时，患者获益明显。那么，PD-1纳武利尤单抗+LAG-3 relatlimab在新辅助治疗中能否获益呢？

黑色素瘤是最为致命的皮肤癌类型，它起源于黑色素细胞的癌变，由于黑色素细胞的分布较为广泛，黑色素瘤的发生可以不受器官和组织类型、或是解剖位置的影响。尽管在过去的十几年间，早期诊断及筛查方法的进步、以及靶向疗法和免疫治疗等一系列变革性疗法的面世，使得黑色素瘤患者的死亡率显著降低，但黑色素瘤患者的预后，特别是已经发生远端转移的患者，仍然不甚乐观。

之前的工作（Checkmate-915 试验）发现，与单独使用 nivolumab 相比，在辅助环境中将 ipilimumab 添加到 nivolumab 是否提高了无复发生存期 (RFS)。 它不仅不起作用，而且增加了毒性。

《自然》杂志所刊发的一项2期临床研究结果表明，将免疫检查点抑制剂 relatlimab 和 nivolumab 联合用于 III 期黑色素瘤患者的新辅助（手术前）设置是安全的，并且在 57% 的患者中完全清除了所有的肿瘤。除了达到病理完全缓解 (pCR) 的主要终点外，总体病理缓解率（手术时存活肿瘤的存活率高达 50%）为 70%。 没有患者在新辅助治疗中出现 3 级或 4 级免疫相关不良事件 (IRAE) 或证实与毒性相关的手术延误。这一研究发现为手术前使用免疫检查点抑制剂治疗方案提供了支持性证据，对于改善黑色素瘤患者的预后有着重要意义。

本研究旨在探明PD-1抗体纳武利尤单抗和LAG-3抗体relatlimab联合疗法，能否改善可切除的晚期黑色素瘤患者的无进展生存状况。研究人员在MD安德森癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心招募了30名受试者，这些受试者均为晚期、可手术治疗的黑色素瘤患者，他们在接受了2剂新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗480 mg和relatlimab 160 mg，每4周一次）之后再进行手术，并在之后的辅助治疗过程中接受10剂上述疗法组合。其中一名患者在新辅助治疗期间出现了脑转移，没有继续进行手术。

经过24.4个月的随访，在接受手术的29名患者中，一年内的无复发生存率（RFS）为97%，两年内为82%。出现病理学完全缓解（pCR）的患者有着最高的RFS率——1年内RFS为100%，2年后为91%；而没有达到pCR的患者在1、2年内的RFS分别为92%和69%。所有患者的一年或两年的总生存率分别为93%和88%。根据影像学检查结果，57%的患者（17/30人）对这种新辅助免疫治疗的响应较为明显，取得了病理学完全缓解，而这也是本研究的主要终点。除了达到病理学完全缓解这一主要终点外，总病理反应率（手术时残留的肿瘤少于原体积50%）为70%。

这种免疫疗法组合的安全性和耐受性良好，在为期8周的新辅助免疫治疗期间，没有发生严重的（3级或4级）免疫相关不良事件。一名患者的手术因无症状心肌炎而被推迟，经确定与治疗无关。在之后的辅助治疗期间，26%的患者出现了3级或4级免疫相关不良事件，其中继发性肾上腺功能不全和肝酶升高是两种最常见的副作用。

“对于临床 III 期黑色素瘤，手术后癌症复发的风险可高达 50%。新辅助免疫疗法的目标之一是通过评估早期治疗来减少复发的机会，可手术的疾病已成功治疗 IV 期黑色素瘤，”主要/通讯作者、医学博士、黑色素瘤医学肿瘤学副教授 Rodabe Amaria 说。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。 “我们的研究结果支持 relatlimab 和 nivolumab 的组合作为 III 期黑色素瘤新辅助治疗的安全有效的治疗选择。”

与之前的两个研究组相比，结果是有利的，这两个研究组单独或与 CTLA-4 检查点抑制剂易普利姆玛联合评估了 nivolumab。 Amaria 及其同事在 2018 年在 Nature Medicine 上报告的这些结果显示 pCR 率为 45%，73% 的患者在联合治疗组中出现 3 级副作用。 nivolumab 单药治疗组的 pCR 率为 25%，8% 的患者出现 3 级副作用。 高毒性率导致之前的研究提前结束。

“我们很高兴看到 relatlimab 和 nivolumab 的组合平衡了安全性和有效性，并且没有导致任何手术延误，”Amaria 说。 “我们希望为患者提供一种治疗选择，有助于降低手术后癌症复发的风险。 我们的数据补充了 RELATIVITY-047 研究结果，并提供了进一步的证据来支持在黑色素瘤中使用这种组合。”

原始出处：

Amaria, R.N., Postow, M., Burton, E.M. et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-05368-8