Nature：CAR-T疗法对抗恶性脑癌：希望与挑战并存

引言

在过去的几年里，CAR-T细胞疗法作为一种革命性的癌症治疗方法，已经显示出在血液肿瘤治疗领域的显著效果。该疗法通过提取患者自身的T细胞，然后在实验室中对其进行基因工程修改，使其能够识别并攻击癌细胞，最后将这些被“武装”起来的T细胞重新注入患者体内，以期达到消灭癌细胞的目的。CAR-T细胞疗法的成功应用在某些类型的血液肿瘤中，如急性淋巴细胞白血病（ALL）和某些类型的淋巴瘤，已经取得了显著的治疗成果，为癌症治疗开辟了新的道路。

然而，当这项技术尝试应用于治疗胶质母细胞瘤——一种极为侵袭性的脑癌时，研究人员面临着前所未有的挑战。胶质母细胞瘤以其快速增长、与健康脑细胞混合以及极高的复发率而闻名，是脑癌中最致命的形式之一。尽管采取了手术切除、放疗和化疗等治疗措施，但患者的平均生存期仍然不足一年，这凸显了急需开发更有效的治疗方法以提高患者生存率的重要性。

胶质母细胞瘤的治疗难度主要源于其高度的异质性以及肿瘤细胞与正常脑细胞之间的界限模糊，这使得即便是最精确的手术也难以完全移除肿瘤细胞。此外，脑部的特殊环境——血脑屏障，为药物的有效传递带来了额外的难度。因此，传统的治疗方法往往只能带来短暂的缓解，而难以根治。

在这样的背景下，CAR-T细胞疗法的潜力成为了研究人员关注的焦点。尽管在血液肿瘤中取得了巨大成功，但将其应用于实体瘤，特别是如胶质母细胞瘤这样复杂的脑癌，需要克服更多的科学和技术难题。（3月13日 Nature “Deadly brain cancer shrinks after CAR-T therapy — but for how long is unclear”）

胶质母细胞瘤的挑战

胶质母细胞瘤，作为一种高度侵袭性的脑肿瘤，给患者和医疗专业人员带来了巨大的挑战。这种肿瘤的恶性程度高，生长速度快，且极易复发，是脑肿瘤中最难治疗的类型之一。胶质母细胞瘤的治疗难度主要体现在以下几个方面：

快速侵袭性

胶质母细胞瘤能够迅速扩散至大脑的其他区域，与周围的健康脑组织混合，使得通过手术完全切除变得极为困难。此外，肿瘤的这种侵袭性质还意味着即使部分切除，留在脑中的微小肿瘤细胞也会迅速生长，导致病情复发。

治疗方法的局限性

目前，胶质母细胞瘤的主要治疗方法包括手术切除、放射疗法和化学疗法。然而，由于肿瘤与健康脑细胞的密切混合，手术切除往往难以完全去除肿瘤，而放射疗法和化学疗法对于延长患者生存时间的效果有限，且伴随有较大的副作用。

高复发率

即使经过治疗，胶质母细胞瘤患者的复发率极高。肿瘤的复发不仅加剧了患者的痛苦，也增加了治疗的难度和复杂性。在多数情况下，复发的肿瘤比原始肿瘤更难治疗，治疗选择也更为有限。

生存率低

胶质母细胞瘤患者的中位生存期通常只有12到15个月，五年生存率极低。这一事实凸显了急需开发更有效的治疗方法来提高患者的生存率和生活质量。

面对这些挑战，研究人员和医疗专业人员一直在寻找新的治疗方法，以期能够提高治疗效果，延长患者生存时间，并减少治疗的副作用。CAR-T细胞疗法作为一种新兴的治疗方法，其在血液肿瘤治疗中取得的成效为胶质母细胞瘤治疗提供了新的希望。然而，将这一疗法成功应用于胶质母细胞瘤的治疗，需要克服一系列科学和技术上的挑战。

CAR-T细胞疗法用于胶质母细胞瘤治疗

探索新疗法的必要性

胶质母细胞瘤的高侵袭性和复杂的肿瘤微环境，使得传统的治疗方法如手术、放疗和化疗难以取得理想的治疗效果。此外，这些治疗手段往往伴随着严重的副作用，进一步影响了患者的生活质量。因此，发展一种能够精准攻击肿瘤细胞、同时减少对正常脑组织损伤的新型治疗方法，对于提高胶质母细胞瘤患者的生存率和生活质量具有重要意义。

CAR-T细胞疗法的潜力

CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使之能够识别并杀死癌细胞，提供了一种全新的治疗思路。尽管在实体瘤治疗中遇到了更多的挑战，如肿瘤微环境的抑制作用、肿瘤细胞的变异和逃避免疫监视等，但初步研究已经显示，经过特定设计的CAR-T细胞能够针对胶质母细胞瘤中的特定靶点，展现出一定的治疗潜力。

改进的CAR-T细胞疗法

针对表皮生长因子受体（EGFR）变异形式的CAR-T细胞疗法的研究，为胶质母细胞瘤治疗开辟了新的路径。

EGFR在多种肿瘤中过表达或突变，包括胶质母细胞瘤。特定的EGFR突变形式（如vIII变异）是胶质母细胞瘤中的一个常见现象，成为针对这种恶性肿瘤的潜在治疗靶点。

在初步的临床试验中，针对EGFRvIII变异的CAR-T细胞显示出了对胶质母细胞瘤的显著攻击性。患者接受治疗后，部分人的肿瘤体积显著减小，一些病例甚至达到了部分缓解的效果。这表明，针对特定分子标记的CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中具有潜力。

尽管疗效初步显著，但在长期追踪中，一部分患者的肿瘤出现了复发。研究分析认为，肿瘤微环境中的免疫抑制因素、CAR-T细胞的持久性不足、以及肿瘤细胞的遗传异质性可能是导致治疗效果不持久的原因。

双靶点CAR-T细胞治疗

在胶质母细胞瘤的治疗领域中，靶向EGFR和IL-13Rα2的双靶点CAR-T细胞疗法的研究，为我们提供了深刻的见解和宝贵的经验。在这项研究中，通过同时靶向EGFR和IL-13Rα2，双靶点CAR-T细胞展现出了对胶质母细胞瘤的强大攻击力。患者接受治疗后，肿瘤体积显著减小，且在一定时间内未出现明显的复发现象。这说明，双靶点CAR-T细胞疗法在提高治疗的持续效果和延长患者无病生存期方面具有显著潜力。

尽管双靶点CAR-T细胞疗法显示出良好的初步疗效，但在治疗过程中也遇到了若干挑战：

选择性靶向的难题：确保CAR-T细胞能够精确靶向EGFR和IL-13Rα2，而不对健康细胞产生损伤，是实施过程中需要克服的关键问题。

免疫抑制微环境：胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境可能削弱CAR-T细胞的功能，影响治疗效果。

肿瘤异质性和逃逸机制：肿瘤细胞可能通过改变表面抗原的表达或发展其他逃逸机制，逃避CAR-T细胞的攻击。

提高CAR-T疗法的持久性

优化CAR-T细胞设计

为了提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的持久性，研究者们正在探索更为精确的CAR设计。这包括开发能够靶向肿瘤特异性抗原的新型CAR-T细胞，以减少对正常细胞的损伤，并提高对肿瘤细胞的识别和清除能力。此外，通过增加CAR-T细胞中的共刺激域，可以提高T细胞的活性和持久性。

改善肿瘤微环境

肿瘤微环境中的免疫抑制因素是限制CAR-T细胞疗法长期疗效的重要因素。为了克服这一挑战，研究者正在尝试通过预处理方案改善肿瘤微环境，如使用放疗或化疗减少免疫抑制细胞的数量，或使用免疫调节剂激活免疫系统，创造更有利于CAR-T细胞发挥作用的微环境。

提高CAR-T细胞的穿透能力

实体瘤，特别是胶质母细胞瘤，往往位于难以通过血液传输达到的位置。为了提高CAR-T细胞到达肿瘤部位的能力，研究者们正在开发新的传输方法，如直接注射CAR-T细胞到肿瘤部位或利用特定载体促进CAR-T细胞的迁移和穿透。

组合疗法

组合疗法是提高CAR-T疗法持久性的另一有效策略。通过将CAR-T细胞疗法与其他治疗方法结合，如靶向疗法、免疫检查点抑制剂或化疗，可以从多个方面攻击肿瘤，提高治疗效果的持久性。

跨越研究与临床应用的鸿沟

在CAR-T细胞疗法的研究与开发过程中，将实验室的研究成果转化为临床上可应用的治疗方案，是一个复杂且充满挑战的过程。这一过程不仅涉及到技术的成熟和优化，还包括安全性的评估、成本的控制以及多方面的技术复杂性问题。针对胶质母细胞瘤等实体瘤的CAR-T细胞疗法，这些挑战尤为显著。

安全性的挑战

CAR-T细胞疗法的安全性是从实验室到临床应用转化过程中首要考虑的问题。虽然CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了显著成效，但在实体瘤的治疗中，如何确保CAR-T细胞精确靶向肿瘤细胞而不损害正常组织，是一个重大的挑战。此外，管理和预防CAR-T细胞疗法可能引发的免疫相关副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，也是实现临床应用的关键。

成本的挑战

CAR-T细胞疗法的高成本是限制其广泛应用的另一个重要因素。从患者自身提取T细胞，经过基因工程修改后再输回患者体内的整个过程，不仅技术复杂，而且耗时耗力，导致治疗成本极高。因此，如何降低CAR-T细胞疗法的成本，使之成为更多患者可负担的治疗选项，是需要解决的关键问题。

技术复杂性的挑战

CAR-T细胞疗法的技术复杂性，包括CAR设计的优化、制备过程的标准化、以及适用于实体瘤特点的CAR-T细胞传递系统的开发等，都是实现临床应用需要克服的难题。此外，对于胶质母细胞瘤等难以治疗的实体瘤，如何通过创新的策略提高CAR-T细胞的穿透能力和持久性，也是研究的重点。

Q&A

CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中的应用前景如何？

CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中展现出的前景是前所未有的。尽管面临多种挑战，包括肿瘤微环境的复杂性和CAR-T细胞渗透效率的限制，但通过不断的科学研究和技术创新，CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤治疗中已经取得了初步成果。特别是针对特定肿瘤标志物的CAR-T细胞，如针对EGFRvIII的CAR-T细胞，已经在临床试验中显示出治疗潜力。未来，随着更多针对胶质母细胞瘤特异性标志物的CAR-T细胞的开发和优化，预计会有更多的治疗突破。

为什么要在CAR-T细胞中靶向多个蛋白？

在CAR-T细胞中靶向多个蛋白是因为单一靶点策略可能无法充分应对肿瘤的复杂性和异质性。胶质母细胞瘤等实体瘤通常表现出高度的异质性，意味着肿瘤细胞在分子水平上存在多样性，单一靶点的CAR-T细胞可能无法识别和清除所有的肿瘤细胞。通过设计能够同时靶向多个肿瘤相关蛋白的CAR-T细胞，可以提高治疗的全面性和有效性，减少肿瘤细胞逃逸的机会，从而提高治疗的持久性和成功率。此外，多靶点策略也有助于克服肿瘤微环境中可能存在的免疫抑制因素，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

CAR-T细胞疗法的主要挑战有哪些？

CAR-T细胞疗法虽然为癌症治疗带来了新的希望，但在应用过程中也面临着多项挑战，尤其是在胶质母细胞瘤等实体瘤的治疗中。

-肿瘤微环境的抑制：实体瘤的肿瘤微环境对免疫细胞具有强烈的抑制作用，这会限制CAR-T细胞的活性和生存能力。

-肿瘤异质性：实体瘤的高度异质性意味着即使是针对特定靶标的CAR-T细胞也可能无法消灭所有肿瘤细胞，增加了治疗失败的风险。

-靶标的选择和限制：找到既能高效靶向肿瘤细胞又不损害正常细胞的靶标是一个重大挑战。

-CAR-T细胞的生产和成本：CAR-T细胞的制备过程复杂，成本高昂，这限制了其在广泛临床应用中的可行性。

如何克服胶质母细胞瘤治疗中CAR-T细胞疗法的局限性？

针对胶质母细胞瘤等实体瘤治疗中CAR-T细胞疗法的局限性，研究人员正在探索多种策略进行克服。

-优化CAR设计：通过优化CAR构造，增强CAR-T细胞对肿瘤微环境的适应性和针对性，减少对正常细胞的损害。

-靶向多个肿瘤标志物：开发能够同时识别多个肿瘤相关抗原的CAR-T细胞，以应对肿瘤的异质性和靶点变异。

-改善肿瘤微环境：通过预处理策略或联合其他免疫疗法，调节肿瘤微环境，增强CAR-T细胞的渗透性和持久性。

-简化生产流程和降低成本：研发更高效的CAR-T细胞生产技术和流程，降低治疗成本，使更多患者能够负担得起治疗。

参考文献

Ledford H. Deadly brain cancer shrinks after CAR-T therapy - but for how long is unclear. Nature. Published online March 13, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00704-6

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