Nat Biotech：人胚胎干细胞体外培养过程会发生遗传变异
2011-12-02 MedSci原创 MedSci原创
人胚胎干细胞，图片来自维基共享资源 在国际干细胞研究组织(International Stem Cell Initiative, ISCI)倡导下，英国、新加坡、伊朗、美国、以色列、瑞士、瑞典、韩国、澳大利亚、捷克、巴西、中国、印度、日本、俄罗斯、比利时、加拿大、荷兰和芬兰科学家们携手合作，开展一项筛选125种人胚胎干细胞(hESC)系基因组的全球性研究，结果表明这些细胞在培养一段时间之后会
人胚胎干细胞，图片来自维基共享资源
在国际干细胞研究组织(International Stem Cell Initiative, ISCI)倡导下，英国、新加坡、伊朗、美国、以色列、瑞士、瑞典、韩国、澳大利亚、捷克、巴西、中国、印度、日本、俄罗斯、比利时、加拿大、荷兰和芬兰科学家们携手合作，开展一项筛选125种人胚胎干细胞(hESC)系基因组的全球性研究，结果表明这些细胞在培养一段时间之后会出现许多一致性的遗传差异。比如，大约20%的人胚胎干细胞系第20条染色体上基因BCL2L1---编码一种抑制细胞死亡的蛋白---发生扩增。
几年之前，一组科学家们因为担心培养的人胚胎干细胞存在遗传变化从而可能给细胞替代治疗带来难题，决定发动这个由国际干细胞研究组织管理的全球性研究项目。英国谢菲尔德大学教授彼得-安德鲁斯(Peter Andrews)是该项目组织者，他解释道，一些独立的实验室先后报道了人胚胎干细胞基因组发生变化。“激发我们兴趣的就是这些变化不是随机的”，意味着当人胚胎干细胞在培养条件下特定基因可能遭受选择性压力。他说，科学家们一直是以一种鼓励持续性自我更新的方式培养人胚胎干细胞，因此如果这些细胞获得改善细胞复制和分裂的突变，那么它们将被选择而存活下来。
为了鉴定这样的候选基因，同时基于个人研究力量薄弱，安德鲁斯和他的同事们借助国际干细胞研究组织开展一项全球性合作研究以便尽可能地比较足够多的人胚胎干细胞系的基因组。最终，科学家们总共分析了来自19个不同国家38个实验室的125种独立的人胚胎干细胞系基因组，也鉴定出许多发生同样扩增和删除的DNA序列区域，但是只有一个区域---第20条染色体长臂上的DNA序列扩增---足够多的频率出现，同时足够小以便鉴定单个候选基因，他们发现该区域为基因BCL2L1。
基因BCL2L1能抑制细胞死亡，所以BCL2L1基因区域发生扩增的细胞系，就像通过人工过表达BCL2L1的细胞那样，在培养时拥有生长优势，这就提示人胚胎干细胞在培养时遭受选择性压力。
人胚胎干细胞的这种遗传变化可能导致将它们用于病人治疗的计划完全泡汤。但是，安德鲁斯坚持认为这一发现不是一场灾难。一方面而言，BCL2L1扩增，如同其他变化一样，在经过长时间培养的人胚胎干细胞中更加常见，这就意味着较年轻的培养细胞可能含有较少的遗传差异。再者，科学们分析的大多数细胞系至少核型上仍然保持正常，也就是说，它们并没有发生很大变化。
安德鲁斯说，“从安全和应用角度看，我们能够培养细胞，我们能够期待它们保持遗传上正常，但是我们不得不监控它们”，“因为如果人们培养细胞足够长时间，它们就有可能获得遗传变化，而且这些变化将不是随机性的”。比如，一旦人胚胎细胞系BCL2L1区域发生扩增，这可能就意味着是时候将它们扔掉了。他说，“这种现象确实将会发生，但是仍然可控”。
加州大学圣地亚哥分校医学院教授路易丝-劳伦特(Louise Laurent)，虽然未参与该项研究，但是她的观点同样温和。她说，“鉴于人们需要警惕地开展潜在性的干细胞治疗，这类研究是非常有价值的，但是同样警惕的是人们对这些异常的基因位点的直接功能性作用尚未开展任何研究。因此在我们能够明确地说这些异常位点是不是坏兆头之前，人们仍然要开展更多的研究”。（生物谷Bioon.com）
Screening ethnically diverse human embryonic stem cells identifies a chromosome 20 minimal amplicon conferring growth advantage
The International Stem Cell Initiative
The International Stem Cell Initiative analyzed 125 human embryonic stem (ES) cell lines and 11 induced pluripotent stem (iPS) cell lines, from 38 laboratories worldwide, for genetic changes occurring during culture. Most lines were analyzed at an early and late passage. Single-nucleotide polymorphism (SNP) analysis revealed that they included representatives of most major ethnic groups. Most lines remained karyotypically normal, but there was a progressive tendency to acquire changes on prolonged culture, commonly affecting chromosomes 1, 12, 17 and 20. DNA methylation patterns changed haphazardly with no link to time in culture. Structural variants, determined from the SNP arrays, also appeared sporadically. No common variants related to culture were observed on chromosomes 1, 12 and 17, but a minimal amplicon in chromosome 20q11.21, including three genes expressed in human ES cells, ID1, BCL2L1 and HM13, occurred in >20% of the lines. Of these genes, BCL2L1 is a strong candidate for driving culture adaptation of ES cells.
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