Nat Rev Cardiol：2013血脂预防和治疗回顾
2014-02-14 iang dxy
ACC/AHA新版胆固醇治疗指南（以下简称：新指南）调强了他汀类药物的强化治疗。早期研究表明PCSK9抑制剂能显著降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平。同时，MicroRNA沉默和基因修复技术有望成为治疗血脂紊乱新策略。本文主要讨论2013年血脂紊乱预防和治疗进展。 新指南并未设定LDL-C和非HDL-C目标值，而是强调他汀类药物的强化治疗和生活方式的改善 新指南使用了新的公
ACC/AHA新版胆固醇治疗指南（以下简称：新指南）调强了他汀类药物的强化治疗。早期研究表明PCSK9抑制剂能显著降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平。同时，MicroRNA沉默和基因修复技术有望成为治疗血脂紊乱新策略。本文主要讨论2013年血脂紊乱预防和治疗进展。
新指南并未设定LDL-C和非HDL-C目标值，而是强调他汀类药物的强化治疗和生活方式的改善
新指南使用了新的公式进行动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的风险评估。新公式是基于5项大型研究，综合考虑了年龄、性别、种族、总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL-C）水平、收缩压、合并糖尿病、吸烟和高血压治疗情况。Framingham公式考虑了卒中风险，缺少家族早发ASCVD史。
新指南并未设定LDL-C和非HDL-C目标值，取而代之的是强调他汀类药物的强化治疗和生活方式的改善来降低ASCVD风险。 ASCVD二级预防主要推荐高强度他汀治疗，LDL-C降低≥50%；ASCVD高危患者的一级预防推荐中等至高强度他汀治疗，LDL-C降低30%-50%；ASCVD低危至中危患者的一级预防推荐低强度他汀治疗，LDL-C降低<30%。新指南推荐的LDL-C目标值与旧指南存在差异，并且未涉及非酒精性脂肪肝和类风湿性关节炎等。
根据新指南，不耐受他汀治疗或有家族性高胆固醇血症的患者经他汀治疗后， LDL-C水平未能达标（ESC和欧洲动脉粥样硬化协会仍推荐采用LDL-C目标值作为他汀治疗指南），需要进行其它治疗。
他汀基础上加用AMG145，联用或不联用依折麦布，均显著增加ASCVD高危患者LDL-C和其他脂类达标率
LAPLACE-TIMI 57 II期研究中，高胆固醇血症患者接受不同剂量人单抗AMG145（安进公司，药品名Evolocumab）的治疗后，再进行他汀+依折麦布或他汀治疗单药治疗，之后每2周或4周接受AMG145治疗，90%和97%的高危患者LDL-C、apo-B和非HDL-C达标。通过LAPLACE-TIMI 57 II期研究表明，在他汀基础上加用AMG145，联用或不联用依折麦布均显著增加ASCVD高危患者LDL-C和其他脂类达标率。
LAPLACE-TIMI 57另一项分析显示，AMG145减少了32%的脂蛋白a水平（脂蛋白a是新发现的心血管危险因素）。同时，该II-III期试验表明MG145治疗家族性高胆固醇血症纯合子安全、耐受和有效。
PCSK抑制剂联合他汀治疗后，LDL-C控制理想
OSLER研究对1104名高胆固醇血症患者进行了为期1年的随访，每4周注射一次Evolocumab长期安全有效、且耐受性良好。其III期试验共纳入25000名高胆固醇患者，受试者接受最大剂量他汀联合依折麦布治疗后，LDL-C控制仍不理想。
与AMG145类似，患者接受PCSK抑制剂Alirocumab（赛诺菲公司）联合他汀治疗后，LDL-C降低达40%-72%。OSLER II–III期临床研究表明，PCSK9抑制剂有望例入新型降脂药。
另外， mipomersen（针对脂蛋白B mRNA从而减少LDL合成）和lomitapide（抑制极低密度脂蛋白合成）也有望批准。这些新药将用于先天性或获得性血脂紊乱的LDL-C水平控制，也会增加ASCVD高危患者LDL达标比例，并且疗效可能超越他汀的单独使用。
MicroRNA沉默和基因修复技术有望成为治疗血脂紊乱新策略
图1. microRNA成熟和基因抑制过程：Micro-RNA前体从细胞核释放入细胞浆，剪切后成熟的microRNA在Ardonaute蛋白2）蛋白协同作用下，通过mRNA剪切、翻译抑制或去腺苷化指导RISC（RNA诱导沉默复合物）沉默目的mRNA。
2013年，血脂紊乱的新治疗策略也在迅猛发展。特异micro-RNA ，miR-33可抑制多种介导细胞内胆固醇摄入的基因。Lldr 基因敲除小鼠注射抗miR-33 ASO 反义寡核苷酸后， HDL-C水平和细胞内胆固醇的外流增加，动脉粥样硬化斑块体积和巨噬细胞含量明显减少。
相反， miR-33 ASO治疗高脂饮食的Lldr-/-小鼠后， HDL-C水平不变，但动脉粥样硬化斑块显著减少。研究表明，当LDL-C已得到有效控制后，miR-33 ASO可减少 ASCVD风险。
同样地，基因修复可能开辟血脂紊乱和动脉粥样硬化治疗新领域。Apoe小鼠（LDL受体缺失易发生血脂紊乱和动脉粥样硬化）接受Apoe基因修复治疗后，血 LDL-C和甘油三酯水平降低了两倍， 同时HDL-C/HDL-C比例下降。基因修复还可以阻止粥样硬化病变发展、减少巨噬细胞和纤维聚集，不影响其他基因在胆固醇外流和炎症的作用。
2013年，他汀类药物仍是降脂治疗第一选择。单克隆抗体、miRNA ASO反义核苷酸治疗、基因修复等已崭露头角，但是新技术的高成本可能将其引入临床实践的主要障碍。
原始出处：
Dimitri P. Mikhailidis & Vasilios G. Athyros.Dyslipidaemia in 2013: New statin guidelines and promising novel therapeutics.Nature Reviews Cardiology 11, 72–74 (2014) doi:10.1038/nrcardio.2013.209
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