Lancet述评：乳腺癌化学预防研究进展

本期The Lancet杂志报道了Jack Cuzick博士等IBIS-II（国际乳腺癌干预研究II）试验的初步结果。该项研究纳入了3864例绝经后的乳腺癌高危女性，经随机分组后分别接受一种潜在的非类固醇类芳香酶抑制剂药物阿那曲唑或安慰剂每日治疗，共持续治疗5年时间。【原文下载】

该研究中位随访期为5年，研究者发现阿那曲唑治疗组的1920例患者中共有40 (2%)例发生乳腺癌，安慰剂组的1944例患者则有85 (4%)例发生乳腺癌。上述发现与其他一些类似研究的结论一致。迄今为止，研究者并未报道乳腺癌或全因死亡率变化的证据：阿那曲唑组和安慰剂组分别有18例和17例死亡事件。

许多乳腺癌患者都使用了雌激素。阿那曲唑的工作原理是阻止身体制造雌激素，多年来被用于治疗那些患有雌激素受体阳性乳腺癌的已绝经的妇女。

符合下列条件之一的妇女一度被判定为乳腺癌高风险人群：有两个或两个以上的血亲患有乳腺癌、母亲或姐妹在50岁以前患上乳腺癌、母亲或姐妹的双乳均患乳腺癌，或是具有良性乳腺疾病的某些高风险类型。

英国癌症研究中心临床研究主任Kate Law说：“这一里程碑式的研究表明，在帮助那些乳腺癌风险高于平均值的妇女预防这一疾病的过程中，阿那曲唑的角色十分宝贵。我们现在需要准确的测试，以预测哪些妇女将最能从阿那曲唑中受益，哪些将会面临最少的副作用。”

IBIS-II试验的设计方案采取非常务实的风格：女性研究对象均为乳腺癌风险升高，或有乳腺癌家族史或既往诊断为非浸润性疾病（例如，原位导管癌、原位小叶癌、以及非典型导管增生等）。研究者预计对照组7年后所有类型的乳腺癌累积发生率为5.6%，提示受试者风险增加，且结论与其他类似的乳腺癌预防试验一致。

在IBIS-II试验中，所有女性患者入组时均接受乳房X线摄片和乳房体格检查，均于入组后12个月内完成上述检查项目，并于治疗期间每2年接受一次检查。125例癌症中有78 (62%)例通过筛查检出。在第5年末，随访中以及研究开始前或研究期间均伴随局部检查（包括成像检查），但并未进行中心统计综述。

药理学乳腺癌预防研究要解决的主要问题如下：寻找有临床意义的乳腺癌预防措施；通过实质性筛查项目造成的过度诊断癌症的早期治疗，或以上二者兼而有之。多项研究得出的一致结论认为，针对激素受体阳性乳腺癌预防治疗的效应不断得到增强，乳腺癌药理学预防事实上是对目前临床症状不明显的肿瘤进行早期治疗。对于筛查中检出的癌症病例，有大约三分之二可从阿那曲唑治疗中获益，这类患者的转归更好，但乳腺癌死亡率方面的最终获益可能不大。

就像研究者所承认的那样，IBIS-II试验需要进行更长时间的随访观察，但试验设计中并未涉及到5年之后，因此不能获得更长期的数据。累积发生率曲线不宜过分解读，对照组经过5年的治疗，每年乳腺癌的诊断率从1%下降至0.3%，然而这可能提示常规乳房造影术力度不足或随访不力，或两者兼而有之。

Cuzick等得出的结论是，该研究结果支持阿那曲唑用于绝经后乳腺癌高危女性的治疗。事实上，2013年，英国国家健康与卫生研究院指南推荐它莫西芬用于乳腺癌高危女性人群。然而，病理学一级预防在乳腺癌风险增加人群中的应用并不普遍。

那么，IBIS-II试验会改变目前的趋势吗？如果不能，可能的原因又是什么呢？

荷尔蒙敏感性和筛查检出的乳腺癌病例提示阿那曲唑有高度保护作用，然而，乳腺癌死亡率方面的总获益可能很少。迄今为止还没有任何药物预防试验对上述获益作出报道。因此，对于接受5年抗雌激素治疗以期减少乳腺癌风险的任何女性而言，并无证据提示他们的预期寿命会更长，乳腺癌化学预防的成本可能会进一步降低，但其毒性效应无改善。

在IBIS-II试验中，两个治疗组中都有一些女性受试者报告雌二醇剥夺相关的副作用：两组中肌肉与骨骼及血管舒缩病发生频率均超过50%，大约有五分之一的患者出现妇科不良事件。阿那曲唑治疗引起的中度肌与骨骼病及血管舒缩事件增加，阿那曲唑治疗组出现上述事件的患者比安慰剂组大约多100例到200例，大部分为中至重度事件，获益是防止了15例乳腺癌的发生。浸润性乳腺癌激素治疗的依从性并不令人满意，IBIS-II试验报告阿那曲唑治疗引起的潜在副作用的发生率高于ATAC研究（治愈性乳腺癌手术后行阿那曲唑治疗），而客观死亡率相似。

2002年，Kinsinger 和 Harris等指出，IBIS-I它莫西芬化学预防试验结果的发表“证明了化学预防可在减轻乳腺癌负担方面发挥重要作用，”他认为应在以下3个方面来加强研究。第一，必须进行长期研究以观察乳腺癌发生率的减少是否可转化为死亡率的下降。第二，需要继续研发安全性表现更好的新药。第三，必须找到更好的方法以甄别潜在的获益人群。不幸的是，尽管Cuzick等做出了重要发现，但IBIS-II试验并未解决上述难题。