WCLC 2017：阿帕替尼后线治疗SCLC的疗效再获验证
2017-10-23 佚名 肿瘤资讯
小细胞肺癌占肺癌病人的15%-20%，患者的恶性程度高、进展快、转移早、预后差。近几十年来，SCLC的研究进展乏善可陈。在本次的WCLC会议上，刘雨桃教授报道了一项II期研究，探索了阿帕替尼用于SCLC患者的疗效和安全性。肿瘤资讯特邀解放军307医院刘晓晴教授为我们点评这一研究，并畅谈SCLC抗血管生成治疗的前景和方向。
小细胞肺癌占肺癌病人的15%-20%，患者的恶性程度高、进展快、转移早、预后差。近几十年来，SCLC的研究进展乏善可陈。在本次的WCLC会议上，刘雨桃教授报道了一项II期研究，探索了阿帕替尼用于SCLC患者的疗效和安全性。肿瘤资讯特邀解放军307医院刘晓晴教授为我们点评这一研究，并畅谈SCLC抗血管生成治疗的前景和方向。
研究详情：
P3.04-007 - A Prospective Study of Apatinib in Advanced Small Cell Lung Cancer Patients Failed from Two or More Lines of Chemotherapy
阿帕替尼治疗二线以上治疗后进展的小细胞肺癌患者的前瞻性研究
【研究者】中国医学科学院肿瘤医院 石远凯教授 团队
背景：小细胞肺癌（SCLC）侵袭性高、进展迅速，当前有效治疗方案较少。阿帕替尼是作用于VEGFR-2的口服TKI。本研究将探索阿帕替尼三线及后线治疗晚期SCLC患者的疗效。
方法：计划入组晚期SCLC患者30例。患者口服阿帕替尼500mg/天，治疗1周期后评估疗效，之后每2周期进行一次疗效评估。主要研究终点PFS。
结果：自2016年11月10日至2017年6月18日，入组10例患者。进行首次疗效评估时，1例PR，8例SD，1例患者因为肝转移PD。尽管仅有1例患者PR，但所有患者靶病灶都在缩小，见图1。图1：至6月18日，4例患者因PD出组，PFS分别为28周、19.8周、13周和4.7周。另外6例患者仍在研究中，见图2，蓝色柱子是相应的PFS。
结论：阿帕替尼治疗晚期SCLC值得期待。为进一步验证阿帕替尼在SCLC治疗中的地位和作用，需要开展更大样本、更深入的临床试验。
肿瘤资讯：首先，请刘教授介绍一下SCLC二线及后线治疗的现状和面临的挑战？
刘晓晴教授：近年来NSCLC治疗进展快，而SCLC研究进展乏善可陈。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的20%，恶性程度高、进展快、转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。广泛期SCLC二线治疗进展后再选择化疗有效率非常低，获益十分有限。对于SCLC的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。鉴于Checkmate 032研究结果，ipilimumab联合nivolumab可获得较nivolumab单药更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8个月 vs 4.1个月）。在NCCN指南中，nivolumab ± ipilimumab也作为了SCLC患者二线治疗的推荐方案。此前，抗血管生成药物在SCLC研究结果整体并不理想。
近年有关节拍化疗的相关研究是最受关注的。节拍化疗除了针对肿瘤细胞之外，也能在调节肿瘤微环境、抑制血管生成、活化抗肿瘤免疫起到一定作用。JCOG 0605结果表明，对治疗后复发的SCLC患者，节拍化疗可以延长患者5.7个月的OS和2.1个月的PFS，结果令人惊喜。但是，节拍化疗组的3/4级血液学毒性明显增高，更多患者因毒性减量或延迟治疗。关于节拍化疗的最佳药物组合、合理剂量、应用频率、持续时间、适应人群等等问题尚需进一步研究探索。
潜在的靶点和新的药物不断涌现。Rova-T抗体偶联药物治疗复发SCLC的Ⅰ期研究发现Rova-T治疗复治SCLC具有显着而持久的疗效，尤其是在DLL3+≥ 50%的患者中显示出较高的缓解率，Rova-T能否成为复发耐药SCLC的新的治疗选择，我们充满期待。目前Rova-T在SCLC中的研究从后线治疗到一线、维持治疗发展，从单药治疗向联合治疗迈进。Aurora激酶抑制剂对存在MYC基因异常的SCLC有显着持久的疗效，可能成SCLC精准治疗的选择；针对DNA损伤修复的PARP抑制剂可能成为SCLC精准治疗的又一选择。总之，开发的新药很多，但疗效显着、进入临床实践的很少！
肿瘤资讯：在去年WCLC上，我国学者报道了阿帕替尼用于SCLC后线治疗的研究，初步数据显示，其疗效与治疗NSCLC的结果相当。今年刘雨桃教授团队报道了另一项前瞻性研究。刘教授如何评价该研究结果和临床意义？
刘晓晴教授：阿帕替尼是由恒瑞医药自主研发、针对VEGFR-2的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成，发挥抗肿瘤作用。
2016年第17届世界肺癌大会（WCLC）上，来自浙江省肿瘤医院洪卫教授团队报告了一项阿帕替尼回顾性研究，该研究评估了阿帕替尼在二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。试验组入组了13例二线或三线化疗失败后进展的广泛期小细胞肺癌患者，每日口服阿帕替尼500 mg，持续治疗直到疾病进展。有11例可进行疗效和安全性评价，阿帕替尼中位PFS为2.8个月疾病控制率为81.8％（9/11），其中部分缓解18.2％（2/11）。对于多线治疗后耐药的小细胞肺癌，单用阿帕替尼口服能达到如此高的疾病有效率和疾病控制率，这个结果提示我们：阿帕替尼有可能是小细胞肺癌的一个较为理想的治疗药物，但鉴于研究纳入患者例数少，且为回顾性研究，所以需要进一步研究证实其结果。
在今年的2017WCLC上，医科院肿瘤医院刘雨桃教授报告了一项阿帕替尼治疗晚期SCLC的前瞻性II期研究的初步结果。该项研究结果与2016年的回顾性研究结果基本相似，尤其是疾病稳定达90%。这对于疾病进展快、反复耐药的SCLC实属不易。基于这个结果，研究应该继续进行，期待最终的结果报告。
肿瘤资讯：请刘教授谈一下抗血管生成药物在SCLC上的研究进展，阿帕替尼在SCLC治疗上未来的研究方向？
刘晓晴教授：贝伐珠单抗，人源化的靶向VEGF单抗，目前已获批用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。既往的II期研究中，贝伐珠单抗用于SCLC初见成效。FARM6PMFJM是一个随机多中心III期临床研究，旨在探索贝伐珠单抗联合标准化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效。结果显示，贝伐珠单抗联合标准EP化疗并不能显着改善广泛期SCLC的总生存。但本研究结果显示，贝伐珠单抗联合EP可以显着提高PFS。抗血管生成用于SCLC的最佳治疗方式仍值得进一步探索（如仅用于维持治疗等）。
抗血管生成为主的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼作为小细胞肺癌的维持治疗能延长PFS，维持治疗组相对安慰剂组延长了1.6个月的PFS（3.7 vs 2.1），OS也得以延长，但未达到统计学差异。帕唑帕尼是一种分子多靶点的抗血管生成药物，关于其二线研究的结果也于今年发表。结果表明，对于SCLC二线治疗来说，帕唑帕尼可以提高敏感复发（一线治疗后＞90天复发）亚组的生存结局，而对非敏感复发亚组（一线治疗后＜90天复发）的试验由于效果较差而提前终止。在过去10年中，众多针对SCLC的临床试验均已失败告终。
阿帕替尼治疗SCLC的未来研究方向：
1.根据现有的研究结果，阿帕替尼在SCLC二线以及后线治疗的研究还需在更大人群进行III期临床研究。
2.由于化疗缓解时间短，是否可考虑探索进一步的抗血管生成治疗（如阿帕替尼）与化疗的联合。
3. 抗血管生成治疗与免疫治疗PD-1、PD-LI抑制剂的联合。
4. 抗血管生成治疗与放疗的联合。
5. 抗血管生成治疗与分子靶向治疗药物的联合。
总之，作为小分子抗血管生成药物，我们需要进行多方面的探索研究，找到最能够从治疗中获益的人群非常重要！最佳的用药时机！最好的联合治疗搭档！最适的用药剂量！
刘晓晴教授
解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科主任医师、教授，博士生导师
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委
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