【盘点】2018年6月21日Blood研究精选

2018-06-22 zhangfan MedSci原创

2018年6月21日Blood研究精选



【1】封面文章--TRAIL介导和维持NF-κB活性在LGL白血病中发挥关键作用


大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病源于CD3+细胞毒性T淋巴细胞或CD3-自然杀伤(NK)细胞单克隆扩增,其中核因子κB(NF-κB)是白血病LGL存活网络的中心调节因子,但其作用机制尚不明确。

TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)通过与TRAIL受体1/2/4(即DR4、DR5和DcR2)相互作用激活NF-κB。研究人员推测在LGL白血病中,TRAIL与DcR2相互作用从而激活NF-κB。经实验发现LGL白血病细胞的TARIL的mRNA和蛋白水平上调,伴随LGL白血病患者血清中的可溶性TRAIL蛋白水平升高。在LGL白血病细胞中,DcR2是主要的TRAIL受体,在白血病LGL中,TRAIL诱导激活DcR2可进而导致NF-κB激活增强,而阻断TRAIL-DcR2信号则可降低NF-κB的激活。硼替佐米和Ixazomib等蛋白酶体抑制剂可抑制NF-κB的,减少LGL白血病细胞和原发患者细胞增殖、增加凋亡。

【2】不符合SWOG白血病研究纳入标准的患者的预后竟与合格患者的预后差异不显著


部分患者可能会因为对疗效或安全性没有直接影响而被排除在临床试验之外。近日研究人员对未满足条件患者的原因进行鉴定和分类,并将不合格患者的预后与按照SWOG白血病协会协议治疗的合格患者的预后进行对比。

本研究对2005年后招募进SWOG II期、II/III期或III期协议的患者的合格状态、不合格原因、基础特征、ECOG表现状态(PS)、严重副反应(SAEs)和预后进行分析。纳入分析的13个研究供招募了2361位患者,其中247位(10%)被认定为不符合要求:169人纳入分析(排除78人),其中60%(101/169)的患者又因为无基础记录被排除。在多变量分析中,两组中ECOG PS≥2(p=0.12)的患者比例和5级SAEs的概率(p=0.62)均无差异。合格患者和不合格患者之间的存活率及完全缓解率相似。

【3】淋巴瘤中TRRAP对突变型p53积累发挥关键作用


突变p53(mutp53)累积对肿瘤的发生发展的作用尚未被完全阐明。近日研究人员发现TRRAP,多种组蛋白乙酰化转移酶(HAT)复合物的组成成分,对mutp53和野生型p53(wtp53)的水平都发挥重要的正性调控作用。沉默TRRAP可减少淋巴瘤结肠癌模型中p53的积累,而过表达TRRAP可增加mutp53的水平,提示TRRAP在实体肿瘤和p53突变中都发挥一定作用。TRRAP对mutp53稳定和细胞增殖至关重要的区域重复,而沉默TRRAP可通过MDM2蛋白酶体轴导致mutp53降解。

【4】高NPM1突变等位基因负担预示新发AML患者预后不良


携带突变型NPM1的急性髓系白血病(AML)是2016年修订的WHO分类中新发现的独立实体类型,其预后良好。近日研究人员对109位携带NPM1的新发AML患者的靶向测序数据进行回顾性分析,对NPM1基因突变等位基因频率(VAF)、共突变和患者预后的临床参数的潜在意义进行评估。

研究人员发现携带高NPM1 VAF(前1/4)的患者,与其他NPM1突变类型患者相比,总体存活期和无事件存活期均明显缩短。无论采用单变量还是多变量分析,高NPM1 VAF均显著降低首次缓解即采用干细胞移植治疗和携带突变型DNMT3A的患者的预后。

【5】华法林对维生素K代谢的影响


抗凝剂华法林可抑制维生素K氧化还原酶(VKORC1)的活性,VKORC1可催化合成参与维生素K依赖性(VKD)蛋白质的羧基化过程和激活。VKORC1通过两个反应催化产生KH2:将维生素K环氧化物(KO)还原成醌(K),再进一步还原成KH2。近日研究人员在野生型CKORC1或导致华法林耐药的突变体中,比较华法林对KO还原至K的抑制作用和华法林对需要完整的还原反应的羧基化过程的抑制作用,结果发现,对羧基化作用的抑制,比对KO还原反应的抑制更强烈。此外,研究人员利用抑制KO-K的还原反应降低K的水平来分析K-KH2的反应。仅需要K-KH2还原反应的羧基化作用被抑制的程度远低于需要全部还原VKORC1的KO底物所受到的抑制。

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