Cell：多巴胺可能通过抑制NLRP3发挥抗炎作用

多巴胺是一种经典的中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可能是通过胞裂外排的方式由神经元释放。多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。多巴胺有调节躯体活动、精神活动、内分泌和心血管活动的作用。多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。

在五十年代以前，多巴胺一直被认为是合成去甲肾上腺素的前体。瑞典哥德堡大学教授阿维德•卡尔森在五十年代进行了一系列开拓性的研究，证实了多巴胺是脑内的一种重要的神经递质，并且还和帕金森病之间存在着密切的关系。此后，科学家们进行了大量关于多巴胺的研究，人们对多巴胺这个神奇的小分子在大脑内的作用的认识也不断加深。卡尔森也因为他的研究成果，获得了2000年的诺贝尔生理或医学奖。

现在普遍认为，多巴胺的受体有两种亚型D1和D2。另外，D1受体的高亲和力结合态称为D3，而D4受体是D2受体的另一结合态。一般认为，激活D1受体可使腺苷酸环化酶活力增强，激活D2受体则抑制或不影响腺苷酸环化酶的活力。D1受体兴奋后，腺苷酸环化酶的构型发生变化，即由非活性型变为活性型。后者催化ATP形成cAMP，从而激活cAMP依存性蛋白激酶。此蛋白激酶催化蛋白质I磷酸化，转而改变膜对离子的通透性、调节递质合成酶的活力或者导致其他效应。磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶I，则可分别使cAMP分解和已经酸化的蛋白质去磷酸，从而终止DA效应。

多巴胺也是一种多巴胺受体激动药。认为这种药物在体内作为去甲肾上腺上腺上腺素及肾上腺素的前体，存在于外周交感神经、神经节和中枢神经系统。因多巴胺不易透过血脑屏障，认为该药物主要表现为外周作用。具有兴奋肾上腺素α、β受体的作用，但对β2受体作用较弱。同时也作用于肾脏和肠系膜血管、冠状动脉的多巴胺受体，为较理想的抗休克药物，其末梢作用较复杂。小剂量静脉滴注（每分钟1～5μg/kg或每分钟200μg）时，主要兴奋多巴胺受体，使肾血管舒张，肾血流量、肾小球滤过率增加，肾功能改善，尿量及钠排泄量增加。等剂量静脉滴注（每分钟5～20μg/kg或每分钟0.3～1mg）时，可兴奋肾上腺素α、β受体及多巴胺受体，使心脏兴奋，心肌收缩力与心排血量增加，皮肤、黏膜血管收缩，而肾和肠系膜血管、冠状动脉扩张，血流量增加，但心率和血压变化不明显。大剂量（每分钟1.5～3μg）时兴奋α受体而致血管收缩、血压升高，其增高动脉压的作用优于异丙肾上腺上腺上腺素，增加心排血量方面优于去甲肾上腺上腺上腺素，增加尿量方面则优于异丙肾上腺上腺上腺素及去甲肾上腺上腺上腺素。

最近来自中国科技大学的学者研究发现，多巴胺能通过D1受体，促进细胞内cAMP水平，抑制炎症小体，发挥抗炎症效应，这一研究发表在国际著名学术杂志《细胞》上。

NLRP3炎症小体是一种细胞内蛋白复合体，由NLRP3、ASC和caspase-1等组成，是感染或细胞内损伤因子等信号诱导炎症反应的分子基础，NLRP3激活后许多炎症因子如白介素1和18等释放。必要的炎症反应是免疫系统发挥功能的重要条件，但持续炎症反应会导致机体损伤，NLRP3相关炎症反应在许多炎症性疾病如糖尿病、动脉硬化和痛风等病理生理过程中发挥重要作用。因此许多研究尝试通过抑制NLRP3控制炎症反应，以达到治疗慢性疾病的目的。一型干扰素能通过Stat1信号通路抑制NLRP3激活，一氧化氮也具有抑制NLRP3激活的效应。w3脂肪酸也能通过G蛋白受体120和40通路抑制NLRP3激活。

多巴胺是一种神经递质，具有多种重要生理功能。不过这种物质对免疫系统也具有重要调节作用。多巴胺受体几乎存在所有免疫细胞上，这种受体激活后能影响免疫细胞分裂和细胞因子释放。D2受体基因敲除动物表现出明显的中枢神经系统炎症反应。说明多巴胺可能具有对抗炎症反应的功能。而且缺乏DA的患者容易出现中枢神经系统炎症和帕金森病。不过过去对多巴胺的抗炎症效应基础了解不多。

最新这一研究通过体外细胞学结合整体动物，全面研究了多巴胺抗炎症效应的信号通路，并证明激活这一通路对中枢和系统炎症的理想控制效果。

阅读后个人感想（孙学军教授）:

作为一种重要的神经递质，多巴胺具有多种中枢和外周功能，现在发现具有抑制炎症小体途径的抗炎症效应，确实是一个非常不错的故事：思路新而且效应明确。

不过，感觉这一发现从生理功能上具有价值，但从应用角度很难值得期待。因为cAMP是一种非常重要的信使分子，具有广泛效应，抗炎症可能只是多种效应中的一种，不具有特异性，没有特异性，就意味着很难应用，因为这种抗炎症效应的同时意味着存在广泛的副效应。不过，这一研究能对过去广泛应用的多巴胺效应进行回顾，例如对抗休克治疗时，这种药物的效应可能并不仅是调节血压的作用，其抗炎症效应不可忽视，治疗巴金森的左旋多巴，也可能是通过这种抗炎症效应发挥的作用。一些精神病或药物成瘾的一些现象，可能是多巴胺不足导致的中枢炎症效应。抑郁症不是也属于一种炎症相关疾病吗，那么多巴胺的抗炎症效应也许是一种解释。大脑深部电刺激，或许和这种神经递质的抗炎症效应有关。总之，这个发现的学术价值不错，虽然潜在应用性并不那么理想。

学术研究有时候不能那么过于计较，学术高手的特点就是化腐朽为玉帛。即使一个存在许多破绽的问题，只要能将问题一个个说明清楚，你就没有理由不接受发表。

原始出处：

Yan Y, Jiang W, Liu L, Wang X, Ding C, Tian Z, Zhou R.Dopamine Controls Systemic Inflammation through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):62-73.