Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据

近年来，一类被称作为双胍类的抗糖尿病药物证实与某些抗癌特性有关联。一些回顾性研究表明，广泛应用的糖尿病药物二甲双胍可以使某些癌症患者受益。尽管存在这一有趣的关联，人们一直以来却并不清楚二甲双胍是如何发挥它的抗癌效应的，更重要的是它会在哪些患者中发挥这一效应。

现在，来自麻省理工怀特黑德研究所（Whitehead, MIT）的科学家们开始解开这一谜团，确定了一条使得癌细胞能够在低葡萄糖环境中存活的重要线粒体信号通路。通过寻找这一信号通路发生缺陷或是葡萄糖利用受损的癌细胞，科学家们可以预测哪些肿瘤将会对已知抑制这一线粒体信号通路的抗糖尿病药物敏感。

为了研究癌细胞在癌性肿瘤低葡萄糖环境中生存的机制，论文资深作者、怀特黑德研究所成员 David Sabatini 和他的同事们开发了一种环绕细胞不断循环低营养物培养基的系统。在这一系统内测试的 30% 的癌细胞系几乎都不受葡萄糖缺乏的影响。少数细胞系旺盛生长及快速增殖，而另一些则竭力挣扎。这些细胞系对于葡萄糖缺乏产生这样不同的反应令人费解。

论文共同第一作者、来自 Sabatini 实验室的 Richard Possemato 表示：“没有人真正了解癌细胞为什么会有这些反应，它们对于肿瘤形成是否重要。我们发现的这些改变作为对低葡萄糖做出这种响应的基础，它们的癌症相关性仍需要进一步地展开研究。”

研究人员试图了解是否能够利用某些癌细胞对于低葡萄糖环境敏感来攻击肿瘤。他们在极度困窘的细胞中筛查了受到抑制时提高或进一步阻碍细胞生存率的基因。筛查标记出了一些与葡萄糖运输和线粒体中氧化磷酸化代谢信号通路相关的基因。细胞的发电所——线粒体是一种带有自身 DNA 的膜结合细胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。

研究人员推测，这些基因发生突变的癌细胞在正常条件下使得它们的线粒体超负荷。当置于严苛的低葡萄糖环境时，线粒体竭尽全力，细胞受损。如果情况确是如此，这一假设表明已知作为氧化磷酸化抑制剂的双胍类，有可能通过将线粒体推至极限，进一步损害线粒体功能，损伤了癌细胞。

他们首先在体外对13种葡萄糖利用缺陷及线粒体 DNA 突变的细胞系进行了假设测试。相比于对照细胞，这些对低葡萄糖敏感5-20倍的细胞对于苯乙双胍（一种比二甲双胍更有效的双胍类药物）更为敏感。研究人员随后在移植低葡萄糖敏感癌细胞衍生肿瘤的小鼠中检测了苯乙双胍的效应。这一药物抑制了肿瘤生长。

另一论文共同作者 Kıvanç Birsoy 表示：“这些结果表明，可以利用线粒体 DNA 突变和葡萄糖输入缺陷作为双胍类敏感性的生物标记物，确定一名癌症患者是否有可能从这些药物中获益。这是第一次有人证实，包括二甲双胍和苯乙双胍在内的这类药物通过影响线粒体对癌细胞发挥直接细胞毒性效应。”

为了证实他们提出的生物标记物的精确度，研究人员希望能够对以往的一些临床实验进行分析看看带有这些生物标记物的癌症患者相比于没有这些生物标记物的患者接受二甲双胍治疗是否会生存得更好。

原始出处：

Kıvanç Birsoy, Richard Possemato, Franziska K. Lorbeer, Erol C. Bayraktar, Prathapan Thiru, Burcu Yucel, Tim Wang, Walter W. Chen, Clary B. Clish& David M. Sabatini. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides. Nature, 16 March 2014; doi:10.1038/nature13110