盘点：登革热的全球负担，是否能打破？
2016-11-26 MedSci MedSci原创
登革热是全球范围内最常见的虫媒病毒感染,但其负担没有很好的量化。我们在2013年全球疾病负担研究中估计了登革热的死亡率、发病率和疾病负担。之前曾遭遇过一种肆虐拉丁美洲的疾病的人更容易受到寨卡病毒的侵袭。根据两个独立实验室进行的研究，作为寨卡病毒的“亲戚”，登革热病毒的抗体能够干扰人体免疫系统对寨卡病毒的响应，进而促进病毒的复制能力。这一发现或许有助于解释为什么与该病之前蔓延的其他地区相比，寨卡
登革热是全球范围内最常见的虫媒病毒感染,但其负担没有很好的量化。我们在2013年全球疾病负担研究中估计了登革热的死亡率、发病率和疾病负担。
之前曾遭遇过一种肆虐拉丁美洲的疾病的人更容易受到寨卡病毒的侵袭。根据两个独立实验室进行的研究，作为寨卡病毒的“亲戚”，登革热病毒的抗体能够干扰人体免疫系统对寨卡病毒的响应，进而促进病毒的复制能力。这一发现或许有助于解释为什么与该病之前蔓延的其他地区相比，寨卡病毒感染的并发症在南美洲及拉丁美洲更为严重。
这项最新研究的作者、伦敦帝国理工学院免疫学家Gavin Screaton表示，“我们迫切需要”进行血液测试，从而能够很容易地辨别出一名患者是否携带了登革热病毒抗体、寨卡病毒抗体，或者两者皆有。
研究人员从登革热病毒感染者血液中分离出能阻止登革热病毒扩散的“anti-EDE1 mAb”和“anti-EDE2 mAb”的两种抗体，将它们与寨卡病毒一起培养。结果发现，这两种抗体都能附着在寨卡病毒上，阻止病毒感染一同培养的健康细胞，其中一种抗体“中和”寨卡病毒的效率甚至高于对登革热病毒的作用。
研究人员还发现，这些抗体附着在寨卡病毒上的位置与附着登革热病毒的位置相同。因此，未来也许可以开发出通用疫苗，实现对多种病毒的免疫。（文章详见--Nat Immunology：登革热或加重寨卡病情）
梅斯医学小M就近期相关重大研究进展进行汇总，与大家分享学习。
【1】Nature：同时针对登革热和寨卡病毒的疫苗或将问世
法国巴斯德所的科学家近期在《Nature》发文称，从患有登革热病毒患者体内分离出来的一类抗体，也可以部分中和寨卡病毒。两种抗体和寨卡病毒衣壳蛋白复合物的结晶结构揭示，寨卡病毒衣壳蛋白和登革热病毒衣壳的抗原表位存在相似性。该位点被认为与病毒成熟相关。该研究可能意味着，针对登革热病毒和寨卡病毒的通用性抗体的研究有很高可能性。
该研究中，研究人员证明了，来自登革热病毒患者的一种抗体（EDE抗体）能够中和寨卡病毒，其效果与中和登革热病毒的效果接近。他们还发现，另一种抗体（FLE抗体），虽然能中和登革热病毒，但是中和寨卡病毒的效果并不明显，但是该FLE抗体却可以和寨卡病毒的衣壳蛋白有很高的结合强度。该研究通过结构分析，明确了这两种抗体为什么会有不同的中和效果。
该研究首次揭示了，寨卡病毒和登革热病毒的衣壳蛋白有相似的抗原表位。这样表明了该抗原表位存在着保守性，甚至意味着两种病毒属于同一个超血清组。而该研究也表明了，同时针对寨卡病毒和登革热病毒开发广普性的疫苗，有很高的可能性。（文章详见--Nature：同时针对登革热和寨卡病毒的疫苗或将问世）
【2】Cell Rep：利用CRISPR技术发现寨卡病毒和登革热病毒弱点
在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学医学院的研究人员开展首次利用CRISPR/Cas9筛选，发现寨卡病毒和登革热病毒复制所需要的人蛋白。这项研究揭示出的新进展有可能被用来阻止寨卡病毒、登革热病毒和其他新发的病毒感染。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Cell Reports期刊上。
在这项研究中，Brass和他的同事们Timothy F. Kowalik博士、Sharone Green博士都是黄病毒专家，其中黄病毒是由蚊子传播的病毒家族，包括寨卡病毒、黄热病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒。他们开发出一套功能强大的工具，包括RNAi、CRISPR技术、病毒进化分析和小鼠模型，来分析这些病毒入侵者如何利用宿主细胞蛋白进行复制。
利用开发出的RNAi和CRISPR/Cas9筛选技术， 研究人员首先每次基因敲除或剔除人基因组中的一种蛋白编码基因，然后观察寨卡病毒或登革热病毒如何生长。
基于此，Brass和同事们鉴定出几种在寨卡病毒和登革热病毒复制中发挥着关键作用的宿主蛋白。其中一种就是AXL蛋白，这两种病毒利用它侵入宿主细胞。他们也鉴定出内质网膜蛋白复合物（EMC）在这两种病毒早期感染中发挥着至关重要的作用。总之，这些发现代表着潜在的治疗靶标，可能有助人们治疗和预防感染。下一步就是开发靶向这些蛋白抑制寨卡病毒和登革热病毒感染的疗法。（文章详见--Cell Rep：利用CRISPR技术发现寨卡病毒和登革热病毒弱点）
【3】Peer J：新模型可预测寨卡病毒传播风险 有登革热等传播史地区风险最高
研究人员发表在学术期刊《Peer J》上的论文指出，与巴西联系密切的国家传入寨卡病毒的风险尤其高，那些有登革热及其它蚊子传播疾病史的热带、亚热带国家，一旦有病毒传入，传播风险最高。这意味着南美、中美以及加勒比海地区的许多国家面临最高的传染风险，应采取措施预防蚊虫叮咬。
寨卡病毒最早于1947年在乌干达发现。2015年初，巴西寨卡病毒暴发，随后波及到39个国家，包括欧洲、英国、南美和亚洲。由于病毒能被轻微感染的旅行者携带，通过蚊子传播给他人，加上今年夏天在巴西里约热内卢召开奥运会，成千上万的参观者将前往那里，增加了人们对病毒感染的担忧。许多研究人员希望能对其传播趋势作出预测。
北海道大学卫生学教授西浦博和同事利用一种幸存分析模型，结合航运网络信息、登革热和基孔肯雅病毒传播数据（它们和寨卡病毒一起可由同种蚊子传播），并收集了截至2016年1月31日的寨卡病毒数据，预测了到2016年底病毒传入和本地传播的可能性。
研究人员指出，要对区域内传播情况作出更准确预测的话，还需更精细的分析，如模型还应结合蚊子的生态信息等。
西浦说，尽管今后还需进一步提高预测能力，本研究已成功设计出一种简单的、全球输入与本地传播风险预测方法。预测显示，那些流行过登革热或基孔肯亚病毒的热带和亚热带国家，本地传播风险更大，其周围国家传入风险更大。低风险国家可以侧重预防，重点人群是那些必须到疫区旅行的怀孕妇女。 （文章详见--Peer J：新模型可预测寨卡病毒传播风险 有登革热等传播史地区风险最高）
【4】NEJM：亚洲和拉丁美洲10个国家的儿童登革热状况
2个登革热疫苗有效性的3期试验中，对照组包括在登革热感染后两个大型的地区队列。这些队列提供了东南亚和拉丁美洲10个国家的有症状的儿童登革热的流行病学分析。
我们监测2011年1月到2013年12月，亚洲(印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、泰国和越南)的3424名健康儿童（2-16岁）的急性发热性疾病和病毒学证实(VCD)的登革热，以及2011年2月到2014年4月拉丁美洲(巴西、哥伦比亚、洪都拉斯、墨西哥和波多黎各)6939名儿童（9-18岁）。急性发热通过非结构蛋白1抗原免疫测定和逆转录聚合酶链式反应确定为登革热。登革热出血热根据1997年WHO制定的标准。
每个队列中大约有10%的发热被证实为VCD，亚洲队列有319例VCD发作（4.6次发作每100人-年），拉丁美洲队列有389例VCD发作（2.9次每100人-年），围观察到年龄组趋势。每个队列发生登革热出血热均小于0.3次/100人-年。VCD发作需要住院的比例，亚洲队列19.1% ，拉丁美洲队列11.1%。在相似的年龄组（9-12岁和13-16岁），亚洲的登革热负担高于拉丁美洲。
登革热的负担在两个地区和所有年龄组都非常大。不同国家之间区别较大，但在亚洲国家的疾病发生率和严重程度要高于拉丁美洲国家。（文章详见--NEJM：亚洲和拉丁美洲10个国家的儿童登革热状况）
【5】Lancet Infect Dis：孕妇感染登革热增加不良生育后果
很少人知道孕妇感染登革热对胎儿的不良影响的具体情况。该研究为一项系统性回顾和荟萃分析，旨在评估孕妇感染登革热对胎儿的4个不良结果。
方式：在这篇系统回顾和荟萃分析中，研究人员从Medline、Embase和全球卫生图书馆等数据库中收集了2015年8月1日之前发表的文章。所有报道感染登革热的孕妇对胎儿不良结果的原始病例对照、队列和横断面研究等都列入选择范围内。之后研究人员们排除了病例报告、生态研究、评论、体外实验，无分娩结果数据的文章。研究人员分别依据论文标题和摘要等分开筛选文章以保证荟萃分析的质量。对于每一个研究，研究人员认真记录研究设计、出版刊物、研究地点、研究时间和作者等信息，同时提取一些人口数据特征如孕妇数量、登革热诊断信息，不良事件发生频率。研究人员主要分析四个不良事件即死胎、流产、早产、和婴儿低出生体重的发生情况，并使用Mantel-Haenszel检验评估不良分娩结果的发生率。
结果：研究人员一共选取了278项研究记录，其中107项为研究全文。16项研究符合筛选标准，研究人员从中选取了8篇文章，其中包含6071名孕妇，其中292名孕妇感染登革热，相比未患登革热的孕妇而言，患有登革热的孕妇的流产比值比（OR）为3.5(95% CI：1.15-10.77,I2=0.0%,p=0.765)；研究人员并未针对死胎这一不良结果做荟萃分析，因为仅有1项研究设有对照组，计算得出的患登革热的孕妇分娩死胎的相对风险为6.7(95%CI：2.1-21.3)。登革热孕妇分娩早产儿的比值比为1.71(95%CI：1.06-2.76,I2=56.1%, p=0.058)，分娩低出生体重儿的OR为1.41(95%CI：0.90-2.21, I2=0.0%,p=0.543)。
结论：结果表明，怀孕时感染登革热会增加孕妇不良分娩结果。如果该结论得以证实，那么孕妇需要远离蚊虫类，并实施登革热隔离政策。（文章详见--Lancet Infect Dis：孕妇感染登革热增加不良生育后果）
【6】Lancet infect dis：登革热的全球负担
我们通过生存登记，死因推断和和监测数据，利用死因整体造型工具建立模型。根据官方报道的病例和调整我们原始数据中因扩张因素导致的遗漏报道进行建模。总之，我们拥有了130个国家1780country-years 的死亡数据，76个国家1636country-years 的登革热病例报道，评估14个国家的膨胀系数。
我们评估了1990-2013年平均数为每年9221例登革热死亡病例，从1992年的较低数量8277（95%的不确定性估计5353 - 10649），到2010年的峰值11302(6790 - 13722)。2013年整体死亡数576900 (330000–701200)，过早死亡可归因于登革热。1990-2013年登革热的发病率大大增加，每十年翻一倍，从1990年的报道病例830万（330万-1720万）到2013年的5840万（2360万-1.219亿）。2013年的统计显示由于中重度登革热导致的残疾和慢性疲劳造成了566000(186 000–1 415 000)年的残疾生存。2013年考虑致命和非致命的结局，登革热产生了114万（73万-198万）的伤残调整生命年。
解释：虽然低于其他的估计,我们的研究结果提供了更多的证据表明,真正有症状的登革热发病率可能低于普遍引用的每年5000万到1亿例。我们估计的死亡率比其他报道要低，要慎重考虑整体的支持的登革热的证据，其死亡率实际上可能是更高的。（文章详见--Lancet infect dis：登革热的全球负担）
【7】NEJM：登革热疫苗在地方性疾病中的长期疗效性和安全性
一种作为候选的四价登革热疫苗在三个临床试验进行了评估，该3个临床试验涉及亚洲太平洋地区和拉丁美洲国家的35000多名2-16岁之间的儿童。研究人员报告了长期随访的中期分析和综合疗效分析。
研究人员在两个3期试验：CYD14和CYD15，以及一个2b期试验，CYD23/57的3至6年评估期间，将病毒学确诊登革热作为替代安全终点，研究人员对因此入院的发生进行了评估。研究人员使用CYD14和CYD15的首次25个月的汇总数据评估了疫苗的疗效性。
在CYD14试验中，10275名参与者中的10165人（99%）的随访数据符合要求，在CYD15试验中，20869名参与者中的19898人（95%）的数据符合要求。在包含了CYD23试验的CYD57试验中，4002名参与者中3203人（80%）的数据可用。在CYD14，CYD15，和CYD57试验相结合的3年中，因病毒学确诊登革热而入院的疫苗组中的22177名参与者发生65例，对照组中的11089名参与者发生39例。所有参与者登革热而入院的汇总的相对风险是0.84（95%置信区间（Cl），0.56至1.24），9岁以下参与者为1.58（95% Cl，0.83至3.02），9岁以上参与者为0.50（95% Cl，0.29至0.86）。在3年过程中，因严重登革热（由数据监测委员会的标准定义）而入院的，疫苗组中的22177名参与者中发生18例，对照组中11089名参与者发生6例。所有参与者有症状的登革热疗效的汇总概率在首个25个月中为60.3%（95% Cl，55.7至64.5），≥9岁参与者为65.6%（95% Cl，60.7至69.9），≤9岁参与者为44.6%（95% Cl，31.6至55.0）。
虽然在长期随访中，在3年时，≤9岁的儿童的不明原因的因登革热而入院的高概率住院事件需要进行仔细的监测，但在2至16岁的儿童中疫苗组的风险确实是低于对照组的。（文章详见--NEJM：登革热疫苗在地方性疾病中的长期疗效性和安全性）
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