3月肾癌宣传月-探索晚期肾细胞癌治疗选择的“最优解”

由于目前尚无针对一般人群的筛查策略，大多数肾癌患者是因其他原因偶然被诊断出。在过去的几十年里，随着大量的研究和新进展，晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗格局发生了巨大的变化。新的药物组合已经证明对肾癌患者有更好的生存率和疾病控制率。然而，对于晚期肾癌患者的治疗来说，重要的是要注意治疗策略的发展，因为该领域在过去几年中取得了显著进展，至少有4种新的联合疗法，即IO/TKI联合疗法或IO/IO方案。小编将通过本文来与大家探讨晚期肾癌患者目前可用的最新疗法、风险评估和毒性管理，从而帮助大家更好的了解RCC与其疗法的应用。

手术完整切除肿瘤是局限性肾癌患者的标准治疗。然而，约1 / 3接受根治性治疗的患者将发展为转移性疾病复发。转移性肾癌(包括初诊的转移性肾癌)患者的早期治疗依赖于多种细胞因子，其目的是激活抗肿瘤免疫系统。然而，由于其缺陷和严重的副作用，包括靶向治疗和免疫治疗在内的系统治疗从2006年开始被强烈推荐。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抗体，是目前应用最广泛的抗血管生成靶向药物。由于肾癌是一种高度血管化的肿瘤，抗血管生成治疗可使高达30%的肾癌患者达到疾病稳定或缓解，并延长生存期。

目前提出的免疫治疗策略被称为免疫检查点抑制剂(ICIs)，靶向并阻断抑制性t细胞受体PD-1或细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)，以恢复肿瘤特异性t细胞免疫。PD-1受体的配体PD-L1/L2和CTLA-4的配体CD80/86也是ici的常见靶点。国际转移性肾癌数据库联盟(IMDC)风险模型用于预测接受全身治疗的转移性肾癌患者的生存，根据IMDC风险更新的2022年欧洲泌尿外科协会(EAU)转移性肾癌治疗指南推荐联合使用TKIs和ici或两种ici。

对于晚期肾癌，为了预测预后和选择治疗方案，通常采用IMDC[国际肾癌数据库联盟]的风险分层。根据临床和实验室参数，如体能状态、钙水平、血红蛋白水平、中性粒细胞计数、血小板计数以及从诊断到需要全身性治疗的时间，将患者危险分层为良好危险[0个危险因素]、中危险[1-2个危险因素]和不良危险[3+个危险因素]。

由于患者对癌症诊断有独特的需求和情况，它发挥了重要作用。临床医生会根据患者的需要，根据他们是否有任何特定的症状，特定的禁忌证，特定药物的耐受性，量身定制治疗方案，所以要考虑各个方面。部分患者适合接受靶向放疗，因此，部分患者存在免疫治疗的适应证或禁忌证。在决定制定治疗策略之前，临床医生会考虑所有这些因素，尤其是考虑到对于肾癌的一线和二线治疗有几种治疗选择时。

晚期RCC目前没有特定的公认选项。对于任何IMDC风险组的患者，指南建议选择帕博利珠单抗+阿昔替尼或仑伐替尼，以及纳武利尤单抗+卡博替尼。纳武利尤单抗联合伊匹单抗目前用于中危或高危疾病患者。

对于某些低容量、无症状、几年前接受过肾切除术的高危患者，有研究表明，在IMDC高危分层中接受积极监测的低剂量、无症状疾病患者可避免1年以上的全身性治疗。

然后，根据IMDC标准，一些经过仔细选择的患者有一个危险因素，他们的肾脏有明显的有症状的疾病，转移性疾病负荷低，可以接受直接的细胞减灭性肾切除术。

对于纳武利尤单抗/伊匹单抗，临床上具有长期随访的数据。具体而言，组织学为肉瘤样的患者往往有非常好的缓解率，并且缓解是持久的。如果患者的组织学类型以肉瘤样为主，且分层为中危至高危，临床则倾向于使用纳武利尤单抗/伊匹单抗联合治疗。话虽如此，确保他们没有任何免疫治疗的明显禁忌证（比如溃疡性结肠炎或克罗恩病等严重自身免疫疾病的病史）也很重要。

否则，推荐使用3种TKI药物中的1种联合免疫治疗，因为帕博利珠单抗/仑伐替尼、帕博利珠单抗/阿昔替尼和纳武利尤单抗/卡博替尼这3种联合治疗似乎有良好的缓解率。当需要快速反应率的患者时，例如，那些症状非常严重的患者，这些选择似乎是非常有益的。最近，卡博替尼在中枢神经系统转移，尤其是脑转移患者中显示出良好的疗效，如果有接受过放射治疗的脑转移患者正在寻求联合治疗，则倾向于使用纳武利尤单抗加卡博替尼作为患者的治疗选择。

总体而言，CLEAR研究显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的客观缓解率为71%，中位PFS为23.9个月。尽管没有直接比较，所有这些组合都有很好的反应。所有3种IO/TKI或IO/IO方案对大多数患者都是相当理想的。

随着各种治疗方案的缓解持续时间的延长，患者发生不良反应的可能性很高，及时有效地解决这些不良反应非常重要。当使用IO/IO方案时，在最初的3 ~ 6个月，需要谨慎对待严重的免疫相关不良事件[IRAEs]。尤其需要密切关注结肠炎，这与tki相关的腹泻不同，因为结肠炎会出现血性腹泻、腹痛和某些情况下的发热。通过进行CT扫描以寻找结肠炎，进行粪便检查以排除感染性结肠炎等感染，一旦排除了感染性结肠炎，并被认为是免疫相关性结肠炎，则需要用大剂量类固醇治疗。此外，其他irae也需要关注，如肺炎、垂体炎、肝炎、肾炎、甲状腺炎等。尽早解决irae问题是干预不良反应关键，因为如果不加以解决，它们可能会变得严重。

另一方面，卡博替尼、阿昔替尼和仑伐替尼的tki毒性不同。会有一些重叠的毒性，比如腹泻。与口服tki相关的腹泻主要是几次稀水样便。对于轻微的症状，建议使用非处方止泻剂。有时辛辣食物或以蛋白质为基础的饮食容易引起更多的腹泻，所以根据症状调整饮食也显得特别重要。

高血压是tki的另一种常见AE，虽然它是治疗有效的标志。指南建议患者在家中密切监测血压，如果血压持续升高，则开始使用抗高血压药。口腔黏膜炎是TKI抑制剂的另一个常见问题。使用漱口水，如芦荟漱口水可以治疗轻度症状，使用Magic漱口水(由Maalox、苯海拉明和2%粘稠利多卡因组成的复方漱口水)可以治疗中度至重度症状。

手足综合征是TKIs的另一种常见AE，可导致手掌和/或脚底发红、肿胀、疼痛，很少出现水泡，特别是在摩擦时。病人通常被建议穿合脚/通风的鞋子，避免引起摩擦的活动。使用保湿乳液和尿素乳膏有助于治疗手足综合征。

基于HIF抑制剂的新型试验即将开展。例如，已被批准用于VHL [von Hippel-Lindau]综合征相关癌症患者的belzutifan [Welireg]正在所有情况下进行评估。高危肾癌患者接受手术后，帕博利珠单抗联合belzutifan辅助治疗正在接受评估。晚期肾癌有一线和二线联合治疗。

对于在多线治疗中发生进展的患者，嵌合抗原受体t细胞疗法正在接受评估。这有助于准确识别癌症。现在有一些新型的治疗药物，使用镥和其他放射性药物来靶向这些特定的受体。这些药物已经在前列腺癌中取得了成功，现在这些策略也在肾癌中崭露头角。