首例报道：MET 扩增晚期肝内胆管癌对赛沃替尼的显著反应和获得性耐药机制

胆管癌（CCA）是一种侵袭性疾病，治疗选择有限。尽管为探索更好的治疗方案做出了大量努力，但几十年来，基于吉西他滨的化疗一直是标准的一线治疗。随着精准医学领域的发展，靶向生物标志物的治疗越来越受欢迎。MET变异在各种类型的癌症中频繁发生，使其成为一个有希望的靶点。

本研究证实了c-MET抑制剂在携带MET扩增晚期CCA患者中的治疗价值，并为化疗不耐受的患者提供了一种替代策略。具体来说，一名53岁男性因上腹痛来院就诊。根据转移淋巴结活检和免疫组化结果诊断为晚期CCA。二代测序（NGS）发现MET扩增。由于患者对传统化疗不耐受，给予了赛沃替尼（savolitinib，c-MET抑制剂）治疗。患者达到部分缓解，治疗耐受性良好。1年后，患者出现疾病进展，EGFR扩增的出现可能是其耐药机制。

研究背景

CCA包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA），是一种发病率较低的恶性肿瘤，但预后较差，5年总生存率（OS）不到20%。iCCA的发病率呈升高趋势，大多数病例在诊断时已处于晚期。

近年来，随着全基因组分析的发展，靶向生物标志物的CCA治疗越来越多。基因变异在CCA中是值得关注的，包括FGFR2和IDH。根据临床试验结果，艾伏尼布（ivosidenib）已被批准用于携带IDH-1突变的CCA，而佩米替尼（pemigatinib）则被获批用于携带FGFR2融合或重排的CCA。此外，NTRK抑制剂治疗以及BRAF和MEK抑制剂的联合治疗也在晚期CCA中产生了生存获益。

MET是一种与多种癌症进展相关的原癌基因。人们已经在开发靶向MET抑制剂方面做出了巨大努力，例如赛沃替尼。根据中国一项III期试验的结果，赛沃替尼被批准用于有MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。对于CCA，c-Met高水平扩增罕见，发生率低于2%。尽管如此，之前的研究表明，c-MET在CCA中的高表达与较差的预后相关，并且可能是OS和无病生存（DFS）的独立危险因素。这些结果与Pu等人的结果相矛盾。

然而，关于赛沃替尼治疗晚期CCA的疗效证据缺乏。在本文中报道了1例伴有MET扩增的晚期iCCA患者，该患者接受了赛沃替尼治疗，获得了部分缓解（PR），且不良事件（AE）可控。疾病进展期间的EGFR扩增可能导致了对赛沃替尼的获得性耐药。

病例

一名53岁男性因上腹痛到当地医院就诊。患者无明显病史，但有癌症家族史，两个兄弟都死于肝癌。影像学检查显示肝脏多发肿块。患者到本机构就诊以确认诊断。MRI证实肝右叶肿块伴多发肝内结节和淋巴结转移。CT显示左侧锁骨上窝和纵隔多发结节和淋巴结，疑似转移性疾病（图1）。对淋巴结进行了活检。免疫组织化学显示CK7(+)、CK20(+)、HepPar-1(−)、SATB2(−)、CDX2(−)、TTF-1(8G7G3/1)(−)、Pax-8(−)、NKX3.1(−)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2 (+)和HER2(0)，诊断为晚期iCCA。NGS检测结果提示患者存在MET扩增，并且肿瘤突变负荷（TMB）高（TMB-H，11.52 Muts/Mb）。

图1

根据多学科团队（MDT）的建议，于2022年3月29日进行了经动脉化疗栓塞术（TACE）。于2022年4月给予吉西他滨（1000 mg/m²，第1、8天，q3w）和顺铂（25 mg/m²，第1天，q3w）联合治疗。3个周期后，局部影像监测提示疾病稳定。但患者诉治疗耐受性差，出现2级恶心、呕吐和3级血小板减少。当剂量减少25%时，情况无改善。患者仍出现3级骨髓抑制。因此，治疗转换为白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m²，第1、8和15天，q4w）。1个周期后患者出现≥3级骨髓抑制。由于无法耐受的不良反应，不考虑使用细胞毒性化疗。根据NGS结果，选择MET抑制剂和免疫治疗作为替代治疗。与患者及其家人讨论后，他们更倾向于赛沃替尼。患者于2022年6月开始接受赛沃替尼治疗（600 mg/d）。治疗2个月后，由于肝脏肿块显著减小（根据RECIST 1.1版），患者达到了PR（图1）。同时，腹部和肺部肿块的淋巴结也消失了（图2）。CA 19-9和CEA水平也显著降低（图3）。

图2

图3

然而，在2023年5月，在肝和肺中发现了新结节，这意味着患者发生疾病进展（PD）（根据RECIST 1.1版）（图1）。正如MDT建议的那样，由于患者的体能状态良好（ECOG 0-1分），因此推荐局部介入治疗。因患者TMB较高，考虑后续免疫治疗。此外，为了了解获得性耐药的机制，进行了NGS。NGS结果提示患者仍存在MET扩增，此外还检出了EGFR扩增。患者从局部治疗中恢复后，接受了仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗。1个疗程后肝脏肿物未得到控制。基于最新的NGS结果，推荐使用西妥昔单抗。然而，患者及其家人负担不起治疗费用，拒绝了这一建议。由于赛沃替尼被广泛用于治疗肺癌，因此研究者向胸部肿瘤科医师咨询了进一步治疗的建议。根据其临床实践经验，可继续使用赛沃替尼，并推荐局部放疗。患者及其家人被充分告知目前的替代治疗和预后，并同意接受赛沃替尼和放疗。于2023年6月重新启动了赛沃替尼联合放疗。图4总结了该临床病例的时间轴。

图4

讨 论

据研究者所知，这是第一个描述对传统化疗不耐受的MET扩增晚期iCCA患者接受赛沃替尼治疗后获显著临床反应的病例报告。赛沃替尼的疗效维持了近1年。

以吉西他滨为基础的化疗是晚期CCA的标准一线治疗，少数携带基因变异的患者适合接受TKI治疗。尽管c-Met高水平扩增在CCA中罕见，但其激活可促进癌症发展。因此，在靶向治疗时代，希望在于抑制MET通路。然而，MET抑制剂治疗CCA的疗效仍存在争议。Tivantinib是c-MET激酶的小分子抑制剂。在一项临床前研究中，Wei等发现tivantinib抑制CCA细胞系的生长，c-MET高表达的细胞系对tivantinib更敏感。在一项I期研究中，tivantinib联合吉西他滨在晚期实体瘤（包括CCA）患者中是安全且可耐受的。然而，没有进一步的III期试验来验证这一结果。卡博替尼是一种对MET、VEGFR2、FLT3、c-KIT和RET有活性的受体TKI。在一项 II期试验中，卡博替尼在CCA患者中取得了有限的成功，但进一步分析表明，1例MET高表达的肿瘤患者从治疗中获得了长期获益。此外，当与吉西他滨和顺铂联合时，另一种MET抑制剂梅沙替尼（merestinib）并没有改善结局。相反，有两篇病例报告显示，MET变异的晚期CCA患者对MET受体选择性抑制剂卡马替尼（capmatinib）有显著应答。Turpin等人发表的病例报告描述了一例携带CAPZA-2-MET融合iCCA患者在二线治疗后出现进展后接受卡马替尼治疗获PR。Lefler等人也报道了一名具有高水平MET扩增的晚期iCCA患者获得了PR。这些结果提示，目前对MET抑制剂在CCA中的了解是不够的。

赛沃替尼具有强效MET抑制特性。除NSCLC外，其在其他肿瘤类型中的疗效和安全性已被评估。在SAVOIR试验中，与舒尼替尼（sunitinib）相比，赛沃替尼在乳头状肾细胞癌患者中达到了更长的PFS和OS。既往一些研究表明，在MET驱动的晚期胃癌（GC）患者中，赛沃替尼取得了最佳效果。Ye等人报道了1例对化疗和免疫治疗不耐受的晚期胃癌中年男性患者，NGS检测出MET扩增和重排，并给予了赛沃替尼治疗，获得PR，一般情况改善。他们还报告了在MET扩增的年轻晚期GC女性患者中，赛沃替尼作为三线治疗的疗效。2个月后的CT扫描显示PR，在报告时，患者存活并保持无进展3个月。该结果与He等人报道的病例一致。1例35岁男性MET扩增晚期GC患者接受赛沃替尼一线治疗并获得PR。值得注意的是，在本研究中，赛沃替尼的疗效维持了近1年，这比卡马替尼的疗效维持时间要长得多。因此，研究者有理由期待在MET扩增的iCCA患者中，赛沃替尼显示出更优的结局。然而，必须澄清的是，由于停止化疗的原因是毒性，而不是疾病进展，因此不能将化疗的长期获益排除在患者的缓解持续时间之外。本研究结果需要进一步验证。

值得注意的是，许多患者在TKI治疗后死于PD，这促使人们致力于开发下一代TKI。Frigault等人探讨了晚期胃癌患者对赛沃替尼的耐药机制。通过循环肿瘤DNA（ctDNA）测序，研究者发现当患者接受赛沃替尼治疗后发生PD时，发现了MET D1228V/N/H和Y1230C突变，以及高拷贝数的MET扩增。这可能导致了对赛沃替尼的耐药。此外，Han等人提出FGFR1、EGFR和KRAS扩增的出现可能是肺肉瘤样癌患者对赛沃替尼耐药的原因。一项临床前研究提出，在NSCLC中，转变为EGFR依赖性或PIM信号传导的需求与赛沃替尼的耐药机制相关。本研究结果与这些发现一致，因为EGFR扩增是在PD发生时被检测出。值得注意的是，本研究中的患者更倾向于在PD后重启赛沃替尼联合放疗。目前尚无证据表明既往接受过治疗的患者可否再次从赛沃替尼治疗中获益。因此，将对患者进行密切随访。

总体而言，该病例验证了赛沃替尼对MET扩增晚期iCCA的疗效，为这类患者提供了一种替代治疗。需要进一步的研究来证实这些发现。

参考文献：

Zhou K, Liu Y and Zhu H (2023) Dramatic response and acquired resistance to savolitinib in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with MET amplification: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1254026. doi: 10.3389/fonc.2023.1254026