免疫治疗相关性肺炎诊治要点，你真的了解吗？

​随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在肺癌治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应逐渐引起人们的关注。免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是常见的免疫治疗相关肺毒性，也是引起免疫检查点抑制剂相关死亡的重要原因之一。

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组针对免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治进行了研讨并形成《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》，关于CIP的诊断和分级治疗，共识主要涉及以下内容。

• ICIs用药史。

• 新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。

• 除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。

如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断。

• 新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；

• 动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍；

• 诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估。

二、CIP的危险因素

• 联合治疗：与ICIs单药治疗相比，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗）可增加发生CIP的风险。

• 高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等可能与CIP的发生有关。

三、CIP的临床表现

• 缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。

• 通常CIP可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。

• CIP常见的体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。

四、CIP的影像学检查

• 推荐肺部CT。

• 主要表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。

• 其他表现：免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应。

免疫相关性肺炎本质上是间质性炎症，主要有四种影像模式：COP、NISP、HP、AIP/ARDS。

最常见模式是COP（隐源性机化性肺炎，表现为沿支气管束、胸膜下分布的突变及磨玻璃影，拱形改变，反晕征，结节伴支气管充气征）。

双肺磨玻璃影是CIP最常见的影像征象，绝大多数见于双肺，内可见增厚的小叶内间质增厚呈细网状，提示为间质性肺炎，典型位置位于胸膜下及中下肺。

注意：

果是单侧肺的炎性病变诊断CIP要慎重；

树芽征、支气管壁增厚常提示为感染性病变；

低密度坏死和空洞罕见于免疫学肺炎；

沿支气管树分布的磨玻璃影（腺泡影）常提示炎症的支气管播散。

五、CIP的影像学分级

1级：病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累； 

2级：病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累； 

3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺； 

4级：病变累及全肺。

六、CIP的临床症状分级

（CTCAE4.0）

1级：无症状，仅临床检查发现； 

2级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；

3级：症状严重，生活自理能力受限； 

4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。

七、CIP的分级治疗

1、轻度CIP（1级）

• 应酌情推迟ICIs治疗。

• 对症支持治疗。

• 密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理。

• 如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。

• 患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICIs治疗。

• 暂停ICIs治疗。

• 住院治疗。

• 积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气。

• 止咳平喘等对症支持治疗。

• 糖皮质激素（激素）治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1~2mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程>6周。

• 密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能；如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。

• 如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。

• 症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈，个体化权衡利弊，评估能否再次使用ICIs治疗。

• 可考虑永久性停用ICIs。
• 住院治疗，如病情需要可入住ICU。
• 积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。
• 对症支持及生命支持治疗。
• 激素治疗：静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2~4mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程>8周。
• 大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。
• 密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气；48~72h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查。
• 如果病情进展可考虑加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制剂治疗。
• 如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。目前关于CIP治疗中激素以及免疫抑制剂的剂量与疗程尚缺乏大规模研究结果证实，应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。

下面通过两个病例加深一下学习：

病例1：男，75岁，肝细胞癌患者，曾接受化疗栓塞和射频消融治疗。患者在2017年8月至2017年10月期间接受了4个周期的纳武利尤单抗治疗，但由于疾病进展而暂停。3个月后，患者出现呼吸困难、咳嗽、乏力和胸痛。CT发现胸膜下磨玻璃结节，支气管肺泡灌洗后发现以淋巴细胞为主，排除肺部感染（A）；随后病灶演变为支气管血管周围和胸膜下条索样实变（B）。最终诊断为表现为机化性肺炎的免疫治疗相关性肺炎。