陆红：Hp根除治疗的临床规范和实践

由于大多数抗菌药物在胃内低pH环境中活性降低，不能有效地发挥杀菌作用，因此幽门螺杆菌(Hp)不易被根除。随着Hp耐药率上升，标准三联疗法的根除率已低于80%。近年来，四联疗法[标准剂量质子泵抑制剂(PPI)+标准剂量铋剂??2种抗菌药物]的疗效再次得到确认，并得到国内外相关共识报告推荐，用于Hp根除的一线治疗或初次根除治疗。现就四联疗法中抗菌药物、PPI和铋剂的作用阐述如下。

抗菌药物

应用现状

克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、呋喃唑酮和四环素是常用于Hp根除治疗的抗菌药物。对抗菌药物耐药是Hp根除治疗失败的主要原因。随着Hp耐药率上升，标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑)的根除率已低于，甚至远低于80%。因此，需要针对这一情况制定新的根除治疗方案。

共识推荐

2012年版《Hp感染管理―马斯特里赫特(Maastricht)Ⅳ/佛罗伦萨共识报告》(简称马斯特里赫特Ⅳ共识)指出，以克拉霉素耐药率20%为界限，建议克拉霉素耐药率>20%地区的一线治疗方案为铋剂四联疗法(如无铋剂，推荐序贯疗法或伴随疗法);克拉霉素耐药率<20%地区，采用含克拉霉素的标准三联疗法或铋剂四联疗法;二线方案为含左氧氟沙星或铋剂的四联疗法;如果依然治疗失败，基于药敏试验结果再选择药物治疗(图)。

同年的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(简称第四次全国Hp共识)推荐以PPI+铋剂+2种抗菌药物组成四联疗法，其中抗菌药物组成方案为：①阿莫西林+克拉霉素;②阿莫西林+左氧氟沙星;③阿莫西林+呋喃唑酮;④四环素+甲硝唑/呋喃唑酮(表)。

实践体会

在第四次全国Hp共识推荐的4种抗菌药物方案中，以耐药率低、治疗失败后不易产生耐药的阿莫西林、呋喃唑酮和四环素为基础，将耐药率高、治疗失败后易产生耐药的甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星分在不同方案中，使这些方案均有较高的根除率。同时，取消一线、二线划分，具体治疗可根据药品的可获得性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑。在临床实践中，选择根除方案的抗生素时还应充分考虑当地Hp耐药的流行情况和患者的既往用药史，以最大程度地避免重复用药和Hp耐药。

图  马斯特里赫特Ⅳ共识推荐的Hp根除方案

表  第四次全国Hp共识推荐的四联疗法中抗菌药物的剂量和用法

质子泵抑制剂

应用现状

PPI是Hp根除治疗方案中的基础性药物，通过抑制胃酸分泌、提高胃内pH值而发挥抗菌药物的活性，从而提高根除率。不同的PPI具有不同的起效时间和作用强度。埃索美拉唑是奥美拉唑的S―旋光异构体，与奥美拉唑相比，其体内清除率更低、血浆浓度更高，因而具有更强的抑酸作用。

在临床应用中，埃索美拉唑与克拉霉素、阿莫西林等抗菌药物组成的治疗方案能有效地根除Hp，从而起到促进消化性溃疡愈合的作用。

共识推荐

第四次全国Hp共识指出，PPI在根除方案中起重要作用。PPI的抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑等，可提高根除率。

实践体会

埃索美拉唑的抑酸作用和根除疗效均较突出。在抑酸作用方面，汉菲尔德(Hunfeld)等发表在《营养药理学与治疗学》[AlimentPharmacolTher2012，35：810]的一项研究显示，给药后第1天和第5天，埃索美拉唑的抑酸作用均显著优于雷贝拉唑第1天：胃内pH平均值为3.7对3.0，P=0.008，胃内pH值>4的时间百分比为45.4%对39.0%，P=0.054;第5天：胃内pH平均值为4.7对3.8，P<0.001，胃内pH值>4的时间百分比为65%对48%，P<0.001。该研究表明，与雷贝拉唑相比，埃索美拉唑的抑酸作用更快、更有效。

在根除疗效方面，目前国际上以意向治疗(ITT)分析来计算Hp根除率，其中85%~89%为可接受的疗效。麦克尼科尔(McNicholl)等的一项荟萃分析[AlimentPharmacolTher2012，36：414]纳入35项研究共5998例患者，对埃索美拉唑或雷贝拉唑与第一代PPI治疗Hp感染进行比较。结果显示，与第一代PPI相比，埃索美拉唑的根除率更高[82.3%对77.6%，比值比(OR)=1.32，95%可信区间(CI)：1.01~1.73]。其次，基于剂量的亚组分析结果显示，当埃索美拉唑的剂量从20mg，2次/天增至40mg，2次/天时可改善疗效。该分析表明，埃索美拉唑与第一代PPI相比具有更高的Hp根除率，且高剂量(40mg)的疗效更佳。

铋剂

应用现状

临床常用的铋剂包括有枸橼酸铋钾、胶体次枸橼酸铋等。铋剂口服后可溶解于水形成胶态，在胃内低pH的条件下被胃黏液所吸收，从而发挥保护胃黏膜和杀灭Hp的作用。

胶体次枸橼酸铋??甲硝唑??四环素是第一个问世的Hp根除方案，但是其疗效受到甲硝唑耐药问题的影响，所以此后含克拉霉素的三联疗法成为Hp根除治疗的一线方案。然而，在高耐药率背景下，铋剂四联疗法重新受重视，经典的铋剂四联疗法的疗效也再次得到确认。

共识推荐

在马斯特里赫特Ⅳ共识中，一线方案在克拉霉素高耐药率地区，首先推荐含铋剂四联疗法，如无铋剂，推荐序贯疗法或伴随疗法;在克拉霉素低耐药地区，除推荐标准三联疗法外，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。第四次全国Hp共识推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法用于初次治疗，对铋剂有禁忌证或证实Hp耐药率仍较低的地区，也可选用无铋剂疗法。

实践体会

面对抗菌药物耐药率上升的挑战，含铋剂四联疗法再次受到重视。2010年郑(Zheng)等的一项研究结果显示，含铋剂四联疗法的根除率显著高于不含铋剂三联疗法(89.4%对63.5%，P<0.05)。该研究结果表明，与不含铋剂三联疗法相比，含铋剂四联疗法具有更高的根除率，可用于一线或初次根除治疗。

在铋剂的安全性方面，2008年福特(Ford)等的一项荟萃分析表明，在根除Hp治疗中，含铋剂治疗与不含铋剂治疗相比，仅粪便黑色(铋剂颜色)有差异，提示短期(7天~14天)使用铋剂治疗的安全性较好，但在临床应用时仍需注意铋剂的剂量、疗程和禁忌证。