荆志成：肺栓塞管理策略新进展，解读《急性肺栓塞诊断及管理指南》

近年来，急性肺栓塞领域有关新药物、新治疗、新研究、新探索的证据不断积累，结合临床实际需求，欧洲心脏病学会(ESC)在2014年ESC年会上发布新版《急性肺栓塞诊断及管理指南》(以下简称“新指南”)。新指南在充分考虑诊断和治疗的风险/获益比以及对预后影响的基础上，针对不同的患者推荐最佳管理策略。与2008年版指南相比，新指南在风险评估分层、新型口服抗凝药的使用、特殊问题的处理等方面有较多更新，用新指南指导临床实践将使肺栓塞患者从中获益。

基于风险的诊断流程和治疗策略

新指南进一步细化了风险分层。急性肺栓塞严重程度的临床分级依据院内早期死亡风险或30天死亡率，这对临床诊断及选择治疗方案具有重要作用。对于疑诊急性肺栓塞患者，根据是否存在休克或低血压(排除新发心律失常、血容量下降、脓毒症后，收缩压<90mmHg或收缩压降低≥40mmHg并持续15分钟以上)分为高危和非高危，然后结合超声心动图、CT和生物标志物等检查明确诊断。对于确诊肺栓塞患者，根据肺栓塞严重指数(PESI)分级Ⅲ~Ⅳ或简化PESI(sPESI)≥1、影像学提示右室功能不全、心脏实验室生物标志物等风险参数的存在情况，非高危患者可进一步分为中高危、中低危、低危风险，继而采取相应治疗策略(图1)。

图1急性肺栓塞患者的风险评估与管理策略

2008年版指南对肺栓塞的治疗是基于时间的策略，对于有血流动力学障碍的肺栓塞患者推荐溶栓治疗，普通肝素、低分子量肝素和磺达肝葵钠抗凝治疗应持续5天以上。维生素K拮抗剂应尽早应用，最好在非口服抗凝药治疗的当天开始应用，对于无明显诱因的肺栓塞患者推荐维生素K拮抗剂治疗至少3个月。当国际标准化比值(INR)连续2天以上维持在2.0~3.0时停用非口服抗凝药。对于静脉血栓栓塞(VTE)危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗。

新指南中对肺栓塞的治疗策略则是基于风险做出的推荐。对于高危患者，推荐尽早启动静脉注射普通肝素抗凝治疗(ⅠC)，推荐进行溶栓治疗(ⅠB)，有溶栓禁忌证或溶栓失败者，可行外科肺动脉血栓切除术(ⅠC);中高危患者需密切监测，以便及早发现血流动力学失代偿征象并及时开始补救性再灌注治疗;中低危、低危患者推荐应用新型口服抗凝药或低分子量肝素+维生素K拮抗剂。4种新型口服抗凝药均可替代维生素K拮抗剂用于初始抗凝治疗(ⅠB)，其中利伐沙班和阿哌沙班可作为单药治疗，达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝后才能应用。对严重肾功能损害者，不推荐使用以上4种新型口服抗凝药(ⅢA)。

有抗凝治疗绝对禁忌证的急性肺栓塞患者以及接受足够强度抗凝治疗后仍然复发的肺栓塞患者可以考虑置入静脉滤器(ⅡaC)。

新型口服抗凝药物获推荐

基于近年来新型口服抗凝药治疗肺栓塞临床疗效和安全性的证据，新指南首次推荐新型口服抗凝药用于肺栓塞的治疗和复发预防，包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂(达比加群)。

在凝血级联反应中，Xa因子和Ⅱa因子处于内源性和外源性激活途径的共同通路上，Xa因子位于共同通路的起始，Ⅱa因子位于凝血瀑布的最后环节，抑制Xa因子或Ⅱa因子能同时截断内源性和外源性激活途径。对于出血风险稍高的患者，应谨慎使用Ⅱa因子抑制剂，因为对Ⅱa因子的持续抑制可能影响止血调控;而Xa因子抑制剂减少Ⅱa因子生成，但对生理性止血功能影响小。

尽管4种新型口服抗凝药治疗急性VTE的临床研究均达到主要终点，但在设计上略有不同。达比加群(RE-COVER研究)和阿哌沙班(AMPLIFY研究)的主要安全性终点为主要出血(MajorBleeding)，利伐沙班(EINSTEINDVT研究和EINSTEINPE研究)和依度沙班(HOKUSAI-VTE研究)的主要安全性终点为主要或临床相关非主要出血;对于主要出血这一指标，AMPLIFY研究达到了优效终点，阿哌沙班较传统药物治疗主要出血风险降低69%。

目前尚没有头对头研究直接比较不同新型口服抗凝药的有效性和安全性，但有荟萃分析间接进行了对比。结果显示，4种药物在VTE复发方面无差异;阿哌沙班在主要出血、主要或临床相关非主要出血方面优于达比加群和依度沙班;阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面无差异，但在主要或临床相关非主要出血方面，阿哌沙班优于利伐沙班;利伐沙班和达比加群在主要出血方面无差异;利伐沙班和依度沙班之间无差异(图2)。

图2新型口服抗凝药治疗急性VTE研究结果荟萃分析间接对比。A：阿哌沙班（Apixaban）;D：达比加群（Dabigatran）；R：利伐沙班（Rivaroxaban）;E：依度沙班（Edoxaban）

在新型口服抗凝药用于急性VTE治疗延长研究中，与安慰剂相比，所有新型口服抗凝药均达到降低主要疗效终点的优效性结果。

肺栓塞管理策略进入新型口服抗凝药时代

在新指南中，除高危急性肺栓塞患者须早期进行溶栓再灌注治疗外，不合并休克或低血压的患者均须进行抗凝治疗。由于使用经验丰富、临床证据多、疗效明确，对于传统抗凝治疗(低分子量肝素+维生素K拮抗剂)，仍给予ⅠA类推荐。基于大量高质量临床研究结果，新型口服抗凝药首次获得用于肺栓塞治疗和复发预防的推荐，与“金标准”维生素K拮抗剂同等推荐级别(ⅠB)，认为新型口服抗凝药可以做为标准治疗的替代治疗(疗效相同)。

对于抗凝治疗的时间，新指南认为抗凝3个月后停药与6~12个月后停药的复发风险相似，此外，尽管延长治疗时间可降低约90%的VTE复发风险，但获益会被每年超过1%的出血风险所抵消。新指南推荐至少抗凝治疗3个月。

总之，新指南对新型口服抗凝药的应用作了全面推荐，肺栓塞管理策略进入新型口服抗凝药时代，让我们拭目以待!