电场治疗肿瘤,靠谱还是玄学?!

2020-04-11 MedSci MedSci原创

说到癌症治疗,大家脑中浮现出的大多是手术、放疗、化疗。加上最新的就是靶向治疗、肿瘤免疫治疗,这都是最时尚的治疗手段了。如果我说使用电场治疗肿瘤,你信么?不管什么病理分期分型,不管携带哪种基因突变,只要

说到癌症治疗,大家脑中浮现出的大多是手术、放疗、化疗。加上最新的就是靶向治疗、肿瘤免疫治疗,这都是最时尚的治疗手段了。如果我说使用电场治疗肿瘤,你信么?不管什么病理分期分型,不管携带哪种基因突变,只要给癌症患者加上一个看不见,摸不着的“电网”,就能有效“引爆”体内癌细胞,副作用比放疗,化疗,免疫治疗....都要小,治疗期间完全可以正常生活,你会相信吗?

2000年,以色列教授Yoram Palti利用他在生物物理学的研究成果研究出一种全新的治疗实体肿瘤的技术,这种技术会消灭肿瘤细胞,同时对健康细胞没有任何副作用, 这项黑科技的全称叫肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields,简称电场疗法或者TTF)。

事实上,有关电场疗法,最近20年,持续有研究,包括从治疗机制,以及临床研究方面。若再往前推,在30多年前,还有采用磁治疗肿瘤的,但是最终没有继续,毕竟当时磁场强度太小了。

电场治疗肿瘤的历史

20世纪六七十年代。彼时研究者只是测试电流对活体细胞膜的影响,80年代,人们已开始尝试电化学疗法抗癌的工作。此前,直流电化学疗法( Electrochemical treatment,简称EChT)在血管瘤治疗领域有广泛实践应用,而使用电化学方法治疗癌症,是瑞典科学家诺登斯强姆(1920~2006,Bjorn Erik Wilhelm Nordenstrom,瑞典卡洛琳斯卡医学院诺贝尔委员会主席)的发明。

诺氏于1978年使用电化学疗法治疗人体转移性肺癌,1983年,他正式创立人体生物闭合电路学说(biologically closed electric circuits,简称BCEC)。1987年,诺氏到中国讲学。根据国家科学技术奖励办公室的公开信息,当时诺氏将相关专利疗法无偿转让给中国,他还因此获得2001年中华人民共和国国际科学技术合作奖。

位于北京的中日友好医院,是国内第一家应用电化疗技术治疗癌症的医疗机构,从1987年到1991年,至少有200家医院应用电化学疗法治疗了上千名癌症患者[2] ,到2003年,中国至少有15000名良性或恶性肿瘤患者接受了电化学疗法。

电化学疗法的根本原理是直流电,其治疗方法很简单:将正负电极直接插进肿瘤部位,并持续加载低压直流电。至于这种方式到底为何能杀死癌细胞,诺登斯强姆的解释是: 对肿瘤施加直流电刺激, 造成一个 “模仿的愈合” , 而后引发出经生物闭合电路的愈合过程。 即由一个人为的原级发动系统转变为一个自身推动的运转系统 , 促成肿瘤的愈合 

可惜,以BCEC为代表的直流电疗法并未在全世界推行开来。西方世界对此疗法普遍谨慎并非毫无缘由,一方面,诺氏发明该疗法之后,缺乏临床试验和对照试验,就直接转给艺高人胆大的中国医疗界使用;另一方面,人们对直流电破坏肿瘤的机理一直不够明确,这也是阻碍该疗法进入医疗界的一大原因

来自中国原子能研究院的李开华等人的研究显示,直流电场能令癌细胞生存环境产生电化学反应,导致pH值急剧变化,细胞膜崩溃,细胞核凝固,最终导致癌细胞死亡,也有研究表明,直流电场也可能通过影响癌细胞的代谢和生长而实现抗癌效果。这些研究的发表逐渐扭转了西方世界的看法,在2000年之后发表的动物试验论文中,直流电疗法被认定为“有探索前景”。

虽然欧美科研医学界对直流电场疗法颇多疑虑,但在电脉冲疗法领域进步很快。

电脉冲是小至细胞级别的治疗技术。从20世纪80年代起,电脉冲就广泛用于生物技术领域,在细胞融合、基因转导等领域。电脉冲主要做法是通过在电极上提升电压,击穿细胞膜以治疗癌症。

过去两百多年里,直流电、脉冲电治疗等概念层出不穷,但在“治疗癌症”这事儿上,从未得到业内真正认可,亦未通过严格的临床研究验证并得到真实世界广泛应用。在民间“电疗”也一直以骗局形式而存在。

直到肿瘤电场治疗的出现。

肿瘤电场治疗则并不是直接使用电流,而是用电场,所以该疗法在业内称为肿瘤电场治疗(Tumor-Treating Fields,简称TTFields)。

“抗癌大魔网”如何引爆癌细胞?!

当细胞变成癌细胞时,它们会发生变化,导致它们不受控制地分裂并形成称为肿瘤的肿块。

电场疗法通过称为换能器阵列的粘性电极贴附在体表,会形成一张无形的“电网”,能够将低强度,低频率但足够杀灭癌细胞的电脉冲直接传递到肿瘤病灶,电场覆盖之处,就像一张无形的“抗癌大魔网”一样,让所有癌细胞无处遁形。

事实上,电场主要通过两种方式“引爆”癌细胞。

第一种,在癌细胞分裂的中期,电场影响纺锤体微管的形成,导致染色体分离异常,使癌细胞无法分裂直至凋亡;

第二种,在癌细胞分裂末期,电场将电荷推向分裂细胞颈部,破坏癌细胞结构,最终导致细胞死亡。

这两种最终导致的结果就是癌细胞无法正常分裂,然后细胞膜就起泡死亡(这是细胞死亡的一个标志特征)。

▲分裂不能完成,癌细胞起泡、破裂,死亡

动物细胞有丝分裂全过程,图源:Wikipedia动物细胞有丝分裂全过程,图源:Wikipedia
  • 其中有两个环节至为重要:中期和后期(即上图的第三、第四阶段)。这两个环节是纺锤体(黑色弧线)最清晰也最容易破坏的阶段,源自植物的化疗药物紫杉醇和TTFields都着眼于破坏纺锤体,导致细胞分裂无法正常进行(尽管二者起作用的时间点不尽相同);

上图绿色部分就是纺锤体了(图源:Wikipedia)上图绿色部分就是纺锤体了(图源:Wikipedia)
  • 除此之外,在最后一个阶段,因为较强的电场主要集中在癌细胞的分裂沟处,TTFields可引发细胞内物质向中间聚集,最终使癌细胞崩溃;

卡尔森等人在2004年发表研究TTFields的首篇论文时附上的原理图:图B表示造成癌细胞内的细胞器和后含物发生电泳的场强差异。
卡尔森等人在2004年发表研究TTFields的首篇论文时附上的原理图:图B表示造成癌细胞内的细胞器和后含物发生电泳的场强差异。
  • 特定参数的交变电场(场强范围1~3V/cm,频率范围100kHz~300kHz)只对分裂较快的癌细胞起作用,而对正常细胞无害。

大家可能会担心,正常细胞也会有丝分裂,那电场疗法会不会对正常细胞有很大的损伤?

肿瘤细胞的电学性质与正常细胞不同。与正常细胞相比,肿瘤细胞具有相对较高的电学性质(导电性和电容率)。因此,与正常细胞相比,肿瘤细胞对外电场相对更加敏感。有丝分裂过程中微管活动可以产生高电压,因此在细胞分裂时肿瘤细胞对外电场的反应更加显著,更加具有破坏性。电场治疗设置了足够低强度和低频率的电场,在有丝分裂过程中只影响肿瘤细胞。

研究人员很快在培养皿中验证了他们的想法。对20种不同的癌细胞进行实验后,他们发现这种电场对所有的癌细胞都能起到抑制的作用。更重要的是,这些肿瘤治疗电场对分裂较慢的正常细胞几乎没有影响!

史无前例!电场疗法让六大实体瘤生存率统统翻倍!

2004年,首篇TTFields的主题论文发表,2007年,TTFields即已通过欧盟CE认证;到2011年4月,美国FDA批准TTFields用于复发胶质母细胞瘤的治疗;2015年10月,进一步被FDA批准用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗——各国医药监管部门对TTFields可谓大开方便之门。

电场疗法自问世以来就得到了医疗界的广泛关注,不仅是因为其原理前所未闻,还因为这样一种天方夜谭般的技术并不是大忽悠,而是凭着一轮又一轮真实有效的振奋人心的临床试验有效率,获得了美国FDA的批准进入临床应用。

目前电场疗法已被FDA批准用于:

1.治疗无法切除,局部晚期或转移性恶性间皮瘤(MPM)的成人患者,可与培美曲塞和铂类化疗同时使用。

2.用于组织学证实的多形性胶质母细胞瘤(GBM)的成年患者(22岁或以上)。

3.联合替莫唑胺用于新诊断的胶质母细胞瘤的成人患者的治疗。

4.对于接受化学疗法后复发性胶质瘤,可单独接受电场疗法。

这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的,是因为这种疗法不仅安全有效,其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。目前,研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验,其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌,非小细胞肺癌脑转移,胰腺癌已开展三期临床试验,卵巢癌已完成二期临床试验,即将进入三期试验,肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。

Novocure公布了Optune的适应症研发进度。来源:Novocure官方资料,制表:虎嗅Novocure公布了Optune的适应症研发进度。来源:Novocure官方资料

最新的研究还显示电场还能使肿瘤免疫治疗增效!文章刚刚发表在Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.上。

一,脑瘤:五年生存率翻6倍!(已获FDA批准)

电场疗法是一种低频率,低强度的电场技术,它会精准的破坏处于快速分裂期的癌细胞,尤其是胶质瘤,这是一类分裂异常迅速的肿瘤。

在最新公布的临床数据显示,为期5年的随访中,无论健康状况,年龄,性别以及肿瘤大小,电场疗法加化疗组寿命更长。五年生存率高达13%,化疗组仅为5%。

更重要的是,肿瘤电场治疗表现出的效果与依从性密切相关,当患者每天穿戴超过22小时,五年生存率可提升至29.3%,几乎是单独使用替莫唑胺五年总生存率的6倍!并且,这种治疗方式几乎没有放化疗带来的副作用,最常见的就是电极片接触部位的皮疹。

电场疗法被称为是脑瘤治疗的里程碑!这是十多年来第一次,出现了一种非有效地疗法,能够显著的提高脑质母细胞瘤患者的生存期!电场治疗至少在十年内是胶质母细胞瘤治疗的最大突破。这项研究结果发表在JAMA杂志上。

TTFields以破竹之势获得承认,并在2013年写入美国国立综合癌症网络(NCCN)的《癌症诊疗临床实践指南》时,包括专家、病人及家属都对此热情不高,业内对实验方法和最终结果还有些许疑虑。

这篇多达29名作者联合署名的研究,将695名受试者分为两组,一组使用默沙东研制的靶向药替莫唑胺(TMZ)化疗,另一组使用替莫唑胺+电场治疗(TMZ+TTFields)联合联合疗法。试验结果显示,TTFields与化疗的联合使用效果,比单用化疗延长了近5个月的生存期。

到2018年,新版的NCCN指南已将肿瘤电场治疗列为1类推荐。这意味着,脑胶质瘤患者可以在手术之后,通过“常规放疗+同步和辅助TMZ 化疗+电场治疗”延长寿命。

二,间皮瘤:50%以上患者生存一年以上!(已获FDA批准)

美国时间2019年5月23日,FDA批准了电场疗法(NovoTTF-100L系统)

与培美曲塞和铂类化疗联合用于不可切除,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的一线治疗,这是15年来恶性间皮瘤患者获批的首个疗法!

对于这种毁灭性疾病来说,这是史无前例的巨大突破。这种肿瘤十分罕见,与接触石棉有关,间皮瘤患者的预后非常差,在大多数报道的研究中,中位总生存期约为12个月。目前只有10%到20%的患者可以手术切除,而15年来,无法手术的患者只有一个选择,培美曲塞加顺铂是FDA批准的无法切除患者的唯一疗法。没有靶向药,也没有免疫抑制剂可以用。

此次获批是基于一项前瞻性单臂试验的结果,代号为STELLAR,其中接受电场疗法(TTF)加化疗的无法切除,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的平均总生存期(OS)达到了18.2个月!其中:

53名上皮样MPM患者的平均总生存期更长,达到了21.2个月;

使用电场加化疗的患者中有超过一半(62名)患者在一年内仍然存活;

72名患者的CT扫描显示疾病控制率为97%,其中40%的患者有部分反应,57%的患者病情稳定,3%的患者病情进展。中位无进展生存期为7.6个月。

除了治疗效果,这种疗法最大的优势在于几乎没有副作用,大家都知道,不管是放疗化疗,还是近年来更为精准的靶向和免疫治疗,都有着严重的副作用,而电场疗法由于独特的抗癌原理,在已经公布的各大临床试验数据中,还没有出现过相关不良事件。最主要副作用是皮肤刺激。

三,肺癌:无进展生存期延长一倍!

瑞士温特图医院癌症中心的医学肿瘤学主任Miklos Pless在2010年欧洲医学肿瘤协会(ESMO)上发表了重要数据:在瑞士的四个中心进行一项单臂二期临床研究,招募了42名患有局部晚期和转移性的NSCLC(IIIb-IV期)患者,这些患者先前化疗失败,每天接受TTF治疗12个小时,并联合使用培美曲塞(爱宁达,礼来公司),直到病情恶化。

结果显示:

  • 接受TTF联合培美曲塞治疗组相比单独培美曲塞治疗平均存活时间为13.8 vs 8.3个月;

  • 联合治疗一年生存率为57%,单独培美曲塞治疗只有30%;

  • 当TTF联合培美曲塞治疗,无进展的存活时间增加了一倍多,达到了22-28周,单独培美曲塞治疗仅为12周!

  • 唯一报告的TTF治疗不良反应是在治疗位轻微到中度的皮肤刺激。

目前,肺癌电场疗法的三期临床试验([ LUNAR试验 ]-NCT02973789)已经正式开展,旨在测试电场疗法(TTFields)与免疫检查点抑制剂或多西紫杉醇联合用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线治疗的安全性和有效性。该试验预计招募534名患者,目前正在欧洲、美国和加拿大多个中心招募患者,想了解招募详情的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)。

四,胰腺癌:无进展生存期翻两倍!

晚期胰腺癌是一种很难治疗的癌症,在所有癌症类型中生存率最低,最新统计的五年生存率中仅为9%,晚期疾病患者的生存率低于2%。疾病末期患者的平均生存期只有2个月。尤其是如果患者一线治疗耐药后,二线和三线治疗的效果不仅很差,并且很少有患者能耐受标准剂量的治疗,临床中迫切需要新的治疗方案。

PANOVA试验是一项前瞻性的单臂研究,测试电场疗法对晚期胰腺癌患者的可行性,安全性和初步疗效,这些患者的肿瘤无法通过手术切除,并且在先前未接受化疗或放射治疗。

该试验纳入了40例晚期胰腺癌患者,其中20例接受电场疗法加吉西他滨,20例接受了电场疗法加吉西他滨和nab-紫杉醇。主要终点是安全性。次要终点包括无进展生存期和总生存期。

  • 电场疗法+吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者中位无进展生存期为8.3个月,中位总生存期为14.9个月,在吉西他滨的历史对照中,分别为3.7个月和6.7个月,均延长两倍以上。

  • 电场疗法+吉西他滨和nab-紫杉醇组,无进展生存期和一年生存率均是吉西他滨+nab-紫杉醇治疗的历史对照组的两倍以上。

  • 电场疗法+吉西他滨+nab-紫杉醇治疗的晚期胰腺癌患者的中位无进展生存期为12.7个月(95%CI 5.4,NA),而nab-紫杉醇+吉西他滨的历史对照组为5.5个月。

  • 电场疗法+吉西他滨+nab-紫杉醇治疗的患者一年生存率为72%,相比之下,吉西他滨+nab-paclitaxel历史对照组为35%。

目前,胰腺癌电场疗法的三期临床试验([PANOVA-3试验 ]-NCT03377491)已经正式开展,该试验预计招募600名患者。

五,卵巢癌:无进展生存率翻两倍!

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤,近几年来它的发病率也比较高,而且卵巢由于位置特殊,在腹部比较深的地方,因此往往发现的时候已经是晚期,癌细胞扩散到了腹部其他器官,治愈起来比较困难。

在一项国际前瞻性的二期临床实验(代号INNOVATE)中,研究肿瘤治疗电场(下文简称为“TTFields”)在结合每周一次紫杉醇时对于复发性卵巢癌的疗效。对30名患者的研究结果显示:接受肿瘤电场治疗(TTFields)结合紫杉醇治疗的患者无进展存活率是每周仅服用紫杉醇治疗患者的两倍多!分别为8.9个月和3.9个月。

目前尚未发现严重不良事件,仅两例患者出现严重皮肤过敏。此外,接受了电场治疗的患者,一年后的总生存率为61% !

目前,卵巢癌电场疗法的三期临床试验([INNOVATE-3试验 ]- NCT03940196)已经正式开展,该试验预计招募540名患者,接受每周一次紫杉醇或每周一次紫杉醇联合整至200kHz的电场疗法直到病情进展。

六,乳腺癌:初显成效!

在一项对不同频率的电场对癌症的作用研究中,共为28名晚期癌症患者提供治疗,其中6名患者有一位完全缓解(n = 1),1位部分缓解(n = 1)或4名患者持续稳定(n = 4)。

其中一位患有卵巢癌并伴有广泛腹膜转移晚期患者,在接受多种方案化疗后,病情仍然进展,患者接受了电场疗法联合贝伐单抗,CA 125水平从2140降至540。患者治疗开始后50.5个月,病情仍然稳定且无症状。

另一名患有激素难治性乳腺癌患者转移至肾上腺和骨,接受电场治疗出现持续11个月的完全反应。

一名患有激素难治性乳腺癌转移至肝脏和骨骼的患者的部分反应,持续13.5个月。

电场治疗有开放性创口的乳腺癌时,肉眼可见的肿瘤“溶解”及正常细胞再生过程。图片显示在短短一个月内就出现了肿瘤细胞的破坏,然而正常细胞再生却要依赖死亡细胞的清除及吸收,正常情况下,可能需要数年时间。

电场“溶解”肿瘤细胞,正常细胞再生

A.治疗初始 B. 治疗2月后 C. 治疗3月后 D. 治疗4月后 E. 治疗5月后 F. 治疗2年后

对比传统放化疗,电场有哪些独特的优势?

电场疗法的独特原理赋予它对癌细胞有特殊的杀伤效果:

可治疗深层肿瘤

电场疗法非均匀分布在治疗区域内,覆盖全部治疗部位的几何形状,换能器阵列之间并不衰减,因此可用于治疗位于深处的肿瘤。

可持续治疗

由于电场不具有半衰期,因此电场在治疗过程中不断递送。

精准靶向阻止癌细胞分裂

电场可以选择性的干扰产生高电荷物质的处于快速增值分裂期的癌细胞,导致其进入细胞自杀程序式死亡,而对于静止期及分裂期的人体正常细胞无明显影响。

安全无创,几乎没有副作用

迄今为止,由于电场疗法对正常细胞分裂没有影响,暂未报道电场治疗的相关不良事件。最主要副作用是皮肤刺激。预防策略包括适当的剃须,清洁头皮和频繁的更换电极贴片的位置。当出现皮肤问题时,通常可以更换贴片位置或口服抗生素,使用皮质类固醇。

即将登陆中国,惠及国内肿瘤患者!肿瘤治疗电场Optune是一种全新的肿瘤治疗方案。这是一种利用特定电场频率干扰细胞分裂,抑制肿瘤增长并使受电场影响的癌细胞死亡的治疗方案。体外和体内研究已经证实,肿瘤治疗电场能够通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂,延缓和逆转肿瘤生长。

最初,电场疗法仅在美国的几家医院提供租用式治疗,租金是每天700美金,对于国内患者来说只能望洋兴叹。

后来日本依据电场的原理研发出一种ECCT的治疗设备,一套治疗设备包含帽子和马甲,人民币10万元左右,可带回国长期治疗,但是这种设备没有临床数据,也没有被FDA批准,属于日本再生医疗的范畴。

2018年底,电场疗法登陆中国香港,正式接受患者。

相关文献:

Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, Zeevi E, Munster M, Blat R, Tempel Brami C, Cahal S, Itzhaki A, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy.Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7.

Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, Kaynan N, Gotlib K, Giladi M, Kirson ED, Weinberg U, Kinzel A, Palti Y.AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields).Cell Death Dis. 2018 Oct 19;9(11):1074

Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, Di Meco F, Lieberman F, Zhu JJ, Stragliotto G, Tran D, Brem S, Hottinger A, Kirson ED, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Kim CY, Paek SH, Nicholas G, Bruna J, Hirte H, Weller M, Palti Y, Hegi ME, Ram Z.Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718.

Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, Barnett GH, Zhu JJ, Henson JW, Engelhard HH, Chen TC, Tran DD, Sroubek J, Tran ND, Hottinger AF, Landolfi J, Desai R, Caroli M, Kew Y, Honnorat J, Idbaih A, Kirson ED, Weinberg U, Palti Y, Hegi ME, Ram Z. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2015 Dec 15;314(23):2535-43

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