推荐阅读丨如何短时间内判定患者是否存在感染，一文读懂妊娠期和产褥期脓毒症诊断与治疗

摘要

妊娠期和产褥期脓毒症是导致孕产妇死亡的重要原因之一，起病急、进展快，延误治疗可导致患者预后恶化。产科医生应加强对脓毒症的认识，早期发现和治疗以减少发病率。当感染或疑似感染的患者出现脏器功能损害，无法用其他原因解释时，要考虑到脓毒症的诊断，多个评分量表有助于早期筛查与评估。在积极救治的过程中强调在脓毒症患者中的“1小时集束化治疗”，不要过分强调识别可能导致产科脓毒症感染原因的重要性，同时要尽快完善相关检查，针对病因做出相应处理，终止妊娠的时机应个体化。 

妊娠期和产褥期脓毒症发病率占所有分娩的0.002％～0.04％，是孕产妇发病和死亡的重要原因之一，孕产妇发生脓毒症休克的死亡率为12％～28％。近年来，孕产妇脓毒症的发病率及死亡率有上升趋势，特别是社区获得性A组链球菌感染。识别与干预妊娠和产褥期脓毒症，是降低相应孕产妇死亡的重要措施。

拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）是美国重症学会和欧洲重症学会的协作组织，自2002年以来已经制定和更新了4版基于临床证据的临床指南，有效降低了脓毒症的发病率和死亡率。

对于妊娠期和产褥期脓毒症的诊治，目前还没有统一最佳方案，SSC指南也没有专门针对孕产妇的建议，大多数专家建议遵循SSC脓毒症指南的相同原则。

澳大利亚和新西兰产科医学会（Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand，SOMANZ）及美国母胎医学会（Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM）在2017年和2019年先后发布了“妊娠和产褥期脓毒症管理指南”，指出由于围产期母体血流动力学的改变， SSC的脓毒症诊治方案需要做出相应调整，但仍需进一步的验证。

一、妊娠期和产褥期脓毒症的定义

脓毒症定义为“人体对感染的反应失调引起的具有生命危险的多器官功能障碍”。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将妊娠和产褥期脓毒症定义为“在怀孕、分娩、流产或产后发生的，由感染引起的威胁生命的器官功能障碍”。

脓毒症是一种临床综合征，感染是源头，由于宿主对感染的反应失调导致生理、生物学和生化异常，严重者出现血流动力学改变以及细胞和代谢紊乱，发生多器官功能障碍甚至死亡，这是一个复杂的病理生理过程。更新的脓毒症定义，不再包含敏感性高而特异性不足的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），强调的是多器官功能障碍。序贯器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）是判断器官功能障碍的工具。

妊娠和产褥期脓毒症是一个复杂的、动态的综合症候群，早期识别并非易事，特别是没有发热症状的情况下。

如何在最短时间内判定患者是否存在感染，器官功能障碍究竟是感染还是非感染原因？围产期脓毒症休克伴有凝血功能障碍者如何与失血性休克和羊水栓塞鉴别？

由于临床上许多患者在确诊时已进入脓毒症的终末阶段，失去最佳治疗时机，因此早期诊断和正确处理是救治成功的关键。

二、妊娠期和产褥期脓毒症的病因

与男性相比，女性严重全身性感染的发病率较低，但病死率较高。导致上述性别差异的原因尚未阐明，可能与性激素影响固有免疫及适应性免疫，并影响心血管系统对细胞因子信号的反应有关。

妊娠期和产褥期脓毒症的病因在产前和产后存在差异。

• 产前脓毒症最常见的原因是严重的感染性流产、羊膜腔感染、肾盂肾炎和由肺炎链球菌或流感病毒引起的肺炎；

• 产后脓毒症最常见的原因是子宫内膜炎，通常是厌氧菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌的混合感染，以及切口感染、坏死性筋膜炎、盆腔脓肿、子宫肌层坏疽（通常归因于在胃肠道和阴道中定殖的梭菌）、化脓性盆腔血栓性静脉炎、化脓性肌炎和艰难梭菌结肠炎。

脓毒症病原体仍以革兰阴性菌为主，革兰阳性菌呈增多趋势。常见的致病菌为大肠埃希菌、A组链球菌、B组链球菌、肺炎克雷白杆菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎链球菌以及厌氧菌。在过去的10年中，真菌检出率有所增加，但仍低于细菌。

三、妊娠期和产褥期脓毒症的初筛和评估方法

（一） 脓毒症的初筛和评估方法

SOFA多在重症监护病房（intensive care unit，ICU）内使用，脓毒症的初筛和评估最常用的工具是快速序贯器官功能衰竭评分（quickly sequential organ failure assessment score，qSOFA）以及国家早期预警评分（national early warning score, NEWS）。

1.快速序贯器官功能衰竭评分

qSOFA是SOFA的修改版本，仅需评估3项临床指标，无需等待实验室检查结果：（1）收缩压＜100 mmHg；（2）呼吸频率≥22次/min；（3）精神状态的改变。

对于每个变量，满足条件得1分，不满足0分；得分≥2，患者不良预后风险增加。需要注意的是，qSOFA是一种筛查发生严重并发症高危患者的快速方法，并不能用于脓毒症的诊断。

qSOFA对脓毒症病死率的预测效果不及SOFA，更多用于重症监护病房以外，对脓毒症识别、监测及治疗决策具有积极意义。

2.国家早期预警评分

NEWS是快速评价病情严重程度的工具，更多应用于急诊医学领域。NEWS比qSOFA更能全面地评估患者的危重情况。

NEWS是从6个生理参数得出的综合评分系统：呼吸频率、氧饱和度、收缩压、心率、意识水平及体温，每项评分0～3分。总体评分代表脓毒症导致的死亡风险并表明反应的紧迫性，0～4分为低风险，5～6分为中等风险，7分以上为高风险。

对于qSOFA≥2分，或NEWS评分为４～６分的患者需要重点关注，及时采取干预措施，每２小时进行重复评分，动态管理。NEWS评分系统见表1。

（二）妊娠和产褥期脓毒症的初筛和评估方法

1.产科改良的qSOFA

妊娠的生理变化使得脓毒症的初筛和评估更加复杂化，当使用非妊娠标准时，妊娠和产褥期脓毒症可能出现诊断不足或过度诊断。

因此，SOMANZ 2017年版指南提出产科改良的qSOFA：（1）收缩压＜90 mmHg；（2）呼吸频率≥25次/min；（3）精神状态的改变[6]。

2.妊娠和产褥期脓毒症评分

Albright等建议应用妊娠和产褥期脓毒症评分预测脓毒症，生理参数包括产妇体温、血压、心率、呼吸、外围血氧饱和度、白细胞计数和乳酸水平，评分≥6 分预测脓毒症的敏感度为64％，特异度为88％，阳性预测值为15％，阴性预测值为98.6％。

产科改良qSOFA评分及脓毒症评分，在孕产妇人群中常规使用，尚需要进一步验证。

四、妊娠期和产褥期脓毒症的集束化治疗

（一）脓毒症的集束化治疗

脓毒症是紧急医疗事件，需要紧急评估和治疗。既往集束化治疗指南认为液体复苏策略是早期目标导向疗法（early goal directed therapy，EGDT），即初始液体复苏应在6 h内达到以下目标：中心静脉压8～12 mmHg，MAP≥65 mmHg；尿量≥0.5 ml/（kg·h），中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScvO2）≥70%，尽快降低qSOFA及NEWS评分。但随后的多项随机对照试验和meta分析都未能证实EGDT降低脓毒症病死率的效果[13]。

在SSC脓毒症指南（2016版）基础上，SSC发布了2018版“1小时集束化治疗（hour-1 bundle）”指南[4]，对脓毒症的早期诊断和早期干预提出了更高的要求，强调对脓毒症患者立即进行液体复苏和对症治疗的重要性[12]。

集束化治疗包括以下措施：

（1）立即检测血乳酸水平，如果血乳酸＞2 mmol/L，需要动态监测；

（2）在使用抗生素前留取样本,进行血培养；

（3）低血压或乳酸≥4 mmol/L时补液，快速补充晶体液30 ml/kg；

（4）采用广谱抗生素治疗；

（5）存在危及生命的低血压时采用血管升压药，维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1小时集束化治疗强调在脓毒症诊断后的1小时内迅速采用以上全部措施，避免在患者已经存在低血压时液体复苏和血流动力学的监测的延误。

（二）妊娠期和产褥期脓毒症集束化治疗的相关问题

尽管尚无关于妊娠期间早期目标导向疗法的前瞻性研究，但脓毒症的治疗应与非妊娠患者相似，并使用相同的靶标。需要注意的是，ScvO2在妊娠晚期的后期会有生理性降低。妊娠和产褥期脓毒症亦强调1小时集束化治疗，治疗延误可增加患者死亡风险[14]。

1.液体复苏

发热、静脉扩张和毛细血管渗漏均是导致脓毒症患者血容量相对不足的常见原因，如果出现低血压或低灌注，液体复苏应作为初始干预的一部分。液体复苏可以提高循环容量、纠正低血压、改善组织灌注，是脓毒症治疗的关键。SSC推荐快速补充晶体液30 ml/kg，由于大量输液可增加肺水肿风险，这一推荐可能不适用孕产期患者。对于妊娠和产褥期脓毒症，建议初始复苏补液量为1000～2000 ml，进一步的液体治疗应以动态监测前负荷为指导，以避免发生心源性或非心源性肺水肿。在最初的液体复苏后，平均动脉压和其他指标没有改善，就需要给予血管加压药物。

推荐复苏的首选液体是等渗晶体液，通常为生理盐水、林格液等；白蛋白可用于液体复苏的补充治疗，与晶体液相比，白蛋白并无明确益处；不推荐应用羟乙基淀粉；高氯液体可导致急性肾脏损伤；血液制品用于急性失血或严重贫血的情况。

2.血管加压药

血管加压药和正性肌力药可收缩子宫血管，减少胎儿的血流量。因此，应首先使用其他干预措施来控制低血压，例如静脉输液并将患者置于左侧卧位，以防止妊娠子宫压迫下腔静脉。但如果实施了这些最初的干预，患者仍持续存在低血压，则需要血管加压药物治疗。

使用血管加压药，主要目的是抑制体循环的病理性扩张，维持组织灌注。哪种药物最适合因重症引起的产妇低血压或休克，目前尚缺乏足够的临床研究。当妊娠和产褥期脓毒症患者实施液体复苏后仍出现持续性低血压和（或）低灌注情况时，去甲肾上腺素推荐做为一线血管加压药。尽管去甲肾上腺素可以减少子宫血流量，但没有数据表明去甲肾上腺素对胎儿的健康有不利影响。对非妊娠患者的建议是维持平均动脉压＞65 mmHg，对于妊娠期患者如果没有如精神状态改变、少尿、血清乳酸升高、四肢厥冷等灌注不足的临床表现，可以稍低于此血压水平，个体化管理。对于难治性休克的孕妇，去氧肾上腺素可能是合理的二线药物。麻黄碱与胎儿酸中毒有关，而苯肾上腺素与母亲心动过缓有关。

多巴酚丁胺是一种正性肌力药（增加心输出量），而不是血管加压药，在心肌功能障碍或持续灌注不足的情况下，推荐应用多巴酚丁胺。

对于积极的液体复苏和升压药治疗均反应不良的难治性脓毒症休克患者，可以考虑使用氢化可的松。不推荐在妊娠和产褥期脓毒症常规使用皮质类固醇。

3.抗生素治疗

当疑似或确诊妊娠和产褥期脓毒症时，在1小时内经验性给予抗生素治疗非常重要。使用抗生素时间每延迟1小时，孕产妇脓毒症病死率增加8%。尽管应用抗生素的最佳时机尚存在争议，但是有关尽早使用有效抗生素已成共识。

强调抗生素治疗是及早的经验性用药，可在留取血、痰、尿等进行微生物培养和血清乳酸水平测定后即启动抗生素治疗，并不依赖细菌培养及药敏结果。病原物培养阳性高度支持脓毒症的诊断，但并非诊断必需，因在大约一半的脓毒症病例中，未鉴定出病原微生物（培养阴性）。经验性用药应选择广谱抗生素，覆盖疑似感染病原体和常见感染病原体，兼顾厌氧菌。避免使用容易耐药的抗菌药物，关注药物不良反应和毒副反应。

如果微生物培养和影像学结果可以确定脓毒症的感染病原体或感染源，应及时根据药敏情况选择敏感抗生素。同时采用局部引流、清创和切除感染病灶等方法及时控制感染源。

抗菌药物使用周期及停药指征：

（1）抗菌药物使用周期7～10 d；

（2）一旦获取明确病原学依据，应及时降阶梯或选用敏感抗生素治疗；

（3）降钙素原是辅助降阶梯和停药方案决策的重要检测指标。

4.乳酸监测

血乳酸水平是反映组织灌注和氧输送不足的早期敏感生化指标，动态监测血乳酸水平和乳酸消除率,对于评估严重脓毒症患者病死率有较高的特异度和敏感度。血清乳酸盐升高（＞2 mmol/L或高于实验室正常上限）表明脓毒症的严重程度，可用于跟踪治疗反应。

五、妊娠期和产褥期脓毒症的病因诊断

感染是发生脓毒症的前提，对于拟诊或疑似妊娠和产褥期脓毒症患者，启动1小时集束化治疗的同时，要尽快完善相关检查，做出病因诊断。强调乳酸检测和留取培养物在45 min内完成。脓毒症的特殊性在于，临床首先是初筛评估，集束化处理，然后才是具体的病因诊断和处理。由于感染性疾病表现的多样性和妊娠生理改变对相关实验室检测的影响，判断患者是否存在感染亦非易事[15]。

（一）体温变化

体温变化是诊断感染最重要的临床依据，感染患者90％以上表现为急性发热。在SIRS的诊断标准中，首位的指标就是体温变化。因此，出现体温升高或异常降低的患者，均应考虑急性感染的可能性。这也是临床初步鉴别脓毒症休克与失血性休克、羊水栓塞的重要依据。需要注意的是，严重感染的患者冷休克可出现体温不升，体弱或免疫力低下的患者可能无体温增高反应，退热药物或物理降温亦会暂时掩盖发热。

（二）感染的生化指标

白细胞计数增高及核左移是常用的感染指标，但是妊娠期及产褥期存在的生理性增高和分娩镇痛的干扰，使得这一指标不能作为单一评判的标准。目前常用的感染生化标志物包括血清Ｃ反应蛋白、血清降钙素原、白细胞介素６、血清淀粉样蛋白以及肝素结合蛋白，其中血清降钙素原水平与细菌感染的严重程度呈正相关。血清降钙素原在感染２～４ h后迅速上升，12～48 ｈ达到峰值。血清降钙素原的特异度高，可以作为细菌感染的特异性标志物。血清降钙素原为0.5 ng/ml作为脓毒症的诊断界值，动态监测可以做为指导抗生素使用时间的指标之一。

（三）病原微生物培养及影像学检查

病原微生物培养及影像学检查的阳性发现率，对于妊娠和产褥期脓毒症具有重要意义。没有阳性发现，不能做为排除标准。

六、妊娠期脓毒症终止妊娠的时机

对于妊娠期脓毒症，液体复苏可以稳定患者血流动力学，改善子宫-胎盘灌注和胎儿状况；抗生素治疗可以有效控制感染源。因此，不建议做为立即终止妊娠的单一指征。

若明确存在宫内感染，则应立即终止妊娠。

终止妊娠的决策应个体化，根据母体情况、胎龄及胎儿状况综合考虑，由产科、新生儿科、麻醉科和重症医学科等多学科合作确定终止妊娠的时机和方式[6-7]。

总之，妊娠期和产褥期脓毒症临床处理遵循SSC脓毒症指南的相同原则。产科改良快速序贯器官功能衰竭评分及脓毒症评分用于初筛和评估，亦强调1小时集束化治疗，同时要尽快完善相关检查，做出病因诊断；终止妊娠的时机应个体化。有效的早期识别和干预，是改善临床结局的关键。

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