NRDD：抗流感传染的新介质

在流感治疗中，对目前可用的抗病毒药物的使用受限于其狭窄的治疗窗口期以及耐药病毒株的出现。两篇论文最近证实了有望攻克这种限制的流感病毒复制的一些新的抑制剂，并证明了这些抑制剂能够在暴露于致命传染病的小鼠中改善存活率。

流感病毒包膜糖蛋白神经氨酸苷酶（NA）——一旦病毒发生复制，它能够从病毒和细胞表面分开唾液酸根——对于病毒向未感染细胞的传播是至关重要的。尽管对NA的抑制已经被证明是一种有效的治疗策略，但对于两种被美国食品与药物管理局（FDA）批准的可逆NA抑制剂——扎那米韦和奥司他韦——的抗性却正在增强。考虑到这一点，为了减少发展出耐药菌株的可能性，Kim和同事打算确定比已有的药物更接近于自然基质——唾液酸——的新的NA抑制剂。

他们开始从2，3-二氟唾液酸（DFSA）入手，首次证明了流感NA催化唾液酸被与一种共价中间物的形成有关的机制所分开。接下来，他们开发出了一系列DFSA类似物，从而优化酶的亲和力、特异性（相对于人类NA），以及动力学，同时证明了类似物通过一个共价机制产生作用。酶抑制作用试验使用几种不同的流感菌株，揭示了一个胍衍生物含有一个顶点氟——FeqGuDFSA——这是最有效的抑制剂，展示了IC50（最大抑制浓度的一半）对于亲本病毒株的价值可以比得上扎那米韦和奥司他韦，同时对于耐药菌株有相当优越的抑制作用。

在细胞培养中，所有DFSA抑制了病毒复制，并且没有导致细胞毒性，完成了同样的抗A型流感病毒的工作，而FeqGuDFSA在被一种B型流感病毒感染的细胞中，在包括扎那米韦在内的所有抑制剂中则表现出了最高的潜力。重要的是，DFSA在活体内很有效，随着每天两次的鼻内FaxGuDFSA治疗（一种胍衍生物含有轴向氟），或在被一种致命流感A型病毒感染之前两小时使用FeqGuDFSA，所有的小鼠都避免了死亡。

其间，Morita和同事着手调查是否宿主体内的生物活性脂质介质——已知具有抗炎症特性——与流感病毒的传染有关。

首先，他们在人体肺上皮细胞中筛查了欧米伽-3多不饱和脂肪酸衍生脂质，这种细胞被一种流感A型H1N1病毒株——PR8——所感染，并发现二十二碳六烯酸衍生保护D1异构体（PD1），17S-二羟基二十二碳己酸能够有效抑制病毒复制。这一效果在被高致病性H5N1病毒感染的细胞中得到了证实。有趣的是，对遭受一种严重的PR8或禽类H5N1感染的小鼠的代谢特征进行的分析显示，几种脂质介质的内生形成，特别是PD1，在肺中被降低了，同时伴随着PD1水平与不同H5N1病毒分离株致病性的负相关性。

在治疗上，PD1的静脉注射——在PR8或2009 H1N1病毒感染12小时之前以及之后立即——能够显著改善小鼠的存活几率。显而易见的是，PD1同时证明了可能延长现有的抗病毒剂的治疗时间窗；尽管在感染PR8两天后使用PD1和NA抑制剂帕拉米韦对于存活几率收效甚微，但联合使用这两种药物能够使所有的小鼠免于死亡。

PD1对于幸存率的有益影响并非缘于抗炎症作用；PD1被发现通过抑制病毒RNA向mRNA传送因子NXF1（细胞核RNA输出因子1）的补充，从而减弱病毒RNA的核输出与复制来产生作用。

总而言之，通过潜在解决现有药物的一些设计上的限制，这些研究证实了治疗广谱流感病毒株的新的潜在介质以及治疗策略。

doi:10.1038/nrd4013
PMC:
PMID:

Novel agents fight flu infection

Sarah Crunkhorn

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