PNAS:为什么丙肝疫苗难研发?或与一病毒蛋白有关

2016-10-29 生物探索 生物探索

研究发现:E2蛋白部分结构非常灵活,是丙肝疫苗难以成功的原因之一(来源于: Christina Corbaci and Leopold Kong)。丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,呈全球性流行,影响着全球1.3至1.5亿人口的健康。每年新增感染病例约300万-400万,每年因丙肝死亡的人数有35万-50万人。在我国,有超过4000万人携带该病毒,而且慢性丙肝已经成为引发肝硬


研究发现:E2蛋白部分结构非常灵活,是丙肝疫苗难以成功的原因之一
(来源于: Christina Corbaci and Leopold Kong)

丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,呈全球性流行,影响着全球1.3至1.5亿人口的健康。每年新增感染病例约300万-400万,每年因丙肝死亡的人数有35万-50万人。在我国,有超过4000万人携带该病毒,而且慢性丙肝已经成为引发肝硬化、肝癌的常见且最重要的病因之一。

虽然直接抗病毒药物的上市大大逆转了丙肝流行的严峻性,但是大多数患者无力承担高昂的治疗费用。而且,考虑到丙肝病毒的潜伏特性,80%的患者在感染后并不会出现任何症状,但是暗地里病毒依然在作恶,渐渐地侵蚀肝脏,所以抗病毒治疗通常并不能及时预防病毒对肝脏的损伤。

几十年来,科学家们一直试图研发出丙肝疫苗,却一直未能成功。

近期,美国斯克利普斯研究所(TSRI)的研究团队找到了疫苗研发难以成功的原因之一。他们发现,一种关键的病毒蛋白是阻挠疫苗研发的重要因素。相关研究成果于10月24日发表在PNAS期刊,有望为丙肝疫苗的研发提供新思路。

这一关键因子就是HCV病毒的包膜蛋白E2。

E2蛋白

近年来,TSRI 结构生物学教授、Skaggs研究所成员Ian A. Wilson和TSRI 副教授Mansun Law团队紧密合作,试图通过研究HCV病毒结构找到疫苗研发的关键线索。

2013年,他们成功绘制出病毒包膜蛋白E2的原子结构图,清晰展示了蛋白与肝脏细胞表面受体结合的位点部分。因为E2蛋白的受体结合位点对于HCV病毒的感染能力是至关重要的,所以它有一段氨基酸序列高度保守。多数抗体之所以能够中和不同的HCV病毒株,正是通过靶向这一保守位点实现的。

考虑到这些因素,丙肝病毒的受体结合位点被认为是疫苗靶向的“不二选择”。但是无论是动物还是临床试验都发现:即便模拟了E2蛋白,疫苗有能力调动更高水平的抗体,但是它们并没有展现出高效预防丙肝病毒感染的能力。

疫苗低效率的原因

为了弄清楚疫苗低效率的原因,Wilson和Law团队与副教授Andrew Ward实验室合作,借助电子显微镜等先进的结构分析技术,更深层次地解析了病毒E2蛋白的结构,特别是受体结合位点。

依据其结构数据,研究团队试图在体外“重组”出E2蛋白,因为其难度远远低于从完整的病毒颗粒中分离出包膜蛋白。

结果发现,重组的E2蛋白因为含有许多强大的二硫键,所以结构稳定,熔点高达85℃。但是它的受体结合位点结构却异常松散、灵活。

所以,研究人员推测,证实因为蛋白受体结合位点结构灵活,可以呈现出多种构象,所以当它作为疫苗研发的候选物时,势必会诱导出多种抗体,但是大部分抗体并不能阻止病毒感染。Law教授解释说:“因为E2蛋白的灵活性,所以用它研发丙肝疫苗很可能并不是良策。”

如何解决问题?

这一最新研究认为,原先用于疫苗研发的候选蛋白E2表现出太多构象,从而大大降低了疫苗的有效性。Wilson教授表示:“我们希望构建出一种相对并不灵活的蛋白版本,从而获得更好的中和抗体反应,取缔不相干的抗体反应。”

之前的研究已经表明,当与中和性抗体结合时,丙肝病毒受体结合位点的构象相对较为简单。如果疫苗仅仅靶向这些关键的构象,那么势必将提供高效的预防效果。

下一步,Law 和Wilson团队计划设计出一种新的E2蛋白,甚至研发出完全不同的包膜蛋白,确保其受体结合位点构象稳定,从而诱导出靶向HCV的中和性抗体。

原始出处:


[2] Leopold Kong,et al. Structural flexibility at a major conserved antibody target on hepatitis C virus E2 antigen. PNAS.September 6, 2016.doi: 10.1073/pnas.1609780113

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. 2016-10-30 lixh1719

    含二硫键多好啊,直接用砒霜就行了

    0

相关资讯

PNAS:为何难以开发有效的丙肝疫苗?科学家揭示重要原因

几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自TSRI的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制,许多候选HCV疫苗的开发都借助这种病毒蛋白,希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现,这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性,这样就为免疫系统呈现了多种形状,导

Lancet infection:丙型肝炎疫苗的最新动态

       丙型肝炎病毒(HCV)从发现至今已有20多年的历史了,但是其疫苗的研制却显得十分缓慢。5月份的Lancet·Infection(《柳叶刀·感染》)上发表的一篇综述文章,为未来的疫苗发展方向提出了建设性的建议:应着重开发提高机体自发清除病毒和阻止病程慢性化的疫苗。     &nbs