读书报告 | INDIGO研究：Vorasidenib 治疗IDH1或IDH2突变的低度恶性脑胶质瘤

导读

背景：胶质瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，IDH（Isocitrate dehydrogenase）1或IDH2基因突变存在于几乎所有成人2级弥漫性胶质瘤中。在最近更新的WHO分类中，IDH1或IDH2突变合并1p/19q编码缺失的胶质瘤被定义为少突胶质细胞瘤，没有合并1p/19q编码缺失的IDH突变胶质瘤被定义为星形细胞瘤。放化疗是IDH突变3级胶质瘤患者术后的标准治疗，在具有早期疾病进展高风险的IDH突变2级胶质瘤患者中，放化疗可以带来较长的PFS，但不能治愈。考虑到放疗引起的神经认知功能障碍及化疗毒性，许多IDH突变2级胶质瘤患者不立即接受辅助放化疗，而是随诊复查。

Vorasidenib是一种突变型IDH1和IDH2酶的双重抑制剂，在MRI未增强的胶质瘤患者中有初步的安全性和抗肿瘤活性。INDIGO研究是一项 3期临床试验，评估Vorasidenib（40mg qd 28d）对比安慰剂是否会改善术后残留或复发的IDH突变2级胶质瘤患者的PFS并延迟进一步抗癌治疗。

方法：纳入2020年1月至2022年2月期间，来自10个国家的77个中心的331名经组织学证实存在残留或复发的2级IDH1和IDH2突变少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤患者, 评估Vorasidenib对比安慰剂是否会改善这部分患者的PFS并延迟进一步抗癌治疗。

结果：1、vorasidenib组中位PFS为27.7个月（95%CI，17.0至未估计)，安慰剂组为11.1个月（95% CI, 11.0至13.7）。2、vorasidenib组在18个月内不接受下一次治疗干预的可能性为85.6% ,安慰剂组为47.4%；到24个月时，可能性分别为83.4% 和27.0%。

结论：在 IDH突变的低度恶性脑胶质瘤中vorasidenib显著延长PFS和推迟再次干预时间（N Engl J Med. 2023 Aug 17; 389 (7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194）。

背景

胶质瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤， IDH1或IDH2基因突变存在于几乎所有成人2级弥漫性胶质瘤中。

在最近更新的WHO分类中，IDH1或IDH2突变合并1p/19q编码缺失的胶质瘤被定义为少突胶质细胞瘤，没有合并1p/19q编码缺失的IDH突变胶质瘤被定义为星形细胞瘤。

放化疗是IDH突变3级胶质瘤患者术后的标准治疗，在具有早期疾病进展高风险的IDH突变2级胶质瘤患者中，放化疗可以带来较长的PFS，但不能治愈；考虑到放疗引起的神经认知功能障碍及化疗毒性，许多IDH突变2级胶质瘤患者不立即接受辅助放化疗，而是随诊复查。

Vorasidenib是一种突变型IDH1和IDH2酶的双重抑制剂，在MRI未增强的胶质瘤患者中有初步的安全性和抗肿瘤活性。在围手术期试验中，vorasidenib治疗可使切除肿瘤中肿瘤代谢物2-羟戊二酸浓度降低90%以上，这与胶质瘤中典型的IDH突变相关的基因表达和表观遗传改变的逆转有关

这是一项3期临床试验（INDIGO），评估Vorasidenib（40mg qd 28d）是否会改善术后残留或复发的IDH突变2级胶质瘤患者的PFS并延迟进一步抗癌治疗。

方法

纳入标准：

• 经组织学证实存在残留或复发的2级IDH1和IDH2突变少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤（根据who 2016标准）

• KPS性能状态评分≥80分

• 至少有一次手术史（最近一次手术发生在随机化前1-5年），

• 未行其他抗肿瘤治疗

• 没有使用糖皮质激素

• 适合观察和等待的患者且肝肾功能正常

• 具有可测量的非增强性疾病（定义为≥1个靶病变，在两个最长的维度上测量≥1cm ×≥1cm）

排除标准：

• 任何高风险的特征（包括不受控制的癫痫发作、脑干受损伤、肿瘤引起的临床相关功能或神经认知缺陷） 

• 基于Fridericia公式的心率校正QT间期＜450ms

• 2020年1月-2022年2月，共有331名患者在10个国家的77个中心入组（其中58.3%的患者来自北美，29.3%来自西欧，12.4%来自以色列）。

• 168名患者被随机分配到vorasidenib组，163名患者被随机分配到安慰剂组（图1）。

结果

基线

vorasidenib组患者的中位年龄为40.5岁，安慰剂组患者的中位年龄为39岁

每组中超过50%的患者的Karnofsky表现状态评分为100分

所有患者既往均接受过脑肿瘤手术，其中21.5%的患者在入组前接受过两次及以上手术。最后一次手术和随机化之间的中位间隔为2.4年

两组星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的数量相似

各组大多数患者（>80%）基线时肿瘤大小（根据最长直径确定）至少为2cm。

PFS

vorasidenib组中位PFS为27.7个月（95%置信区间[CI]，17.0至未估计）

安慰剂组为11.1个月（95% CI, 11.0至13.7）（图2A）

第一次干预时间

vorasidenib组在18个月内不接受下一次治疗干预的可能性为85.6% ，安慰剂组为47.4%

到24个月时，可能性分别为83.4% 和27.0%（图2B）

无进展生存期的亚组分析结果和到下一次干预的时间在大多数亚组中都有利于vorasidenib 。

安全性

3级或以上不良事件：vorasidenib组38例（22.8%） ；安慰剂组22例（13.5%）

最常见的3级或以上不良事件：丙氨酸转氨酶水平升高（vorasidenib组9.6%，安慰剂组无） vorasidenib组比安慰剂组更常见的其他3级或以上不良事件是天冬氨酸转氨酶水平升高（vorasidenib组4.2%，安慰剂组无）

• 不良事件导致

• 停药：vorasidenib组6例（3.6%），安慰剂组2例（1.2%）

• 剂量减少：vorasidenib组18例（10.8%），安慰剂组5例（3.1%）

• 中断治疗：vorasidenib组有50例（29.9%），安慰剂组有37例（22.7%）

讨论

根据盲法独立审查，vorasidenib治疗显着提高了IDH突变的弥漫性胶质瘤的PFS和延长了到下一次干预的时间。

两组的严重不良事件和停药的发生率均较低，3级或以上不良事件在vorasidenib组更常见；vorasidenib组的发生的不良事件主要为低级别不良事件。

本试验是一项针对IDH突变型胶质瘤的分子靶向治疗的3期临床试验，提示在疾病早期（在手术后1-5年内，在接受任何其他癌症治疗之前，在MRI上任何可测量的肿瘤对比增强之前）使用分子靶向治疗可改善患者预后，这为术后观察和等待的患者提供新疗法。

尽管目前的试验显示单vorasidenib单药在先前未接受治疗的WHO 2级胶质瘤中具有疗效，但还需要更多的试验来确定vorasidenib单药或联合治疗在先前接受过抗肿瘤治疗的患者或WHO 3级或4级胶质瘤患者中的疗效。