NEJM:ROS1靶点仅占肺癌的1% 却十分重要
2014-11-26 sensenmam 丁香园
Kathryn A. Gold 医生在 2014 年 11 月 20 日出版的新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)中撰写了社评,对 1% 的携带 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的治疗进展及未来的治疗展望进行了概述。肺癌系全球癌症死亡的首要原因。对于某些非小细胞肺癌(NSCLC)患者,分子靶向治疗已转化为治疗方法且提高了疗效。对于 EGFR 突变
Kathryn A. Gold 医生在 2014 年 11 月 20 日出版的新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)中撰写了社评,对 1% 的携带 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的治疗进展及未来的治疗展望进行了概述。
肺癌系全球癌症死亡的首要原因。对于某些非小细胞肺癌(NSCLC)患者,分子靶向治疗已转化为治疗方法且提高了疗效。对于 EGFR 突变型或 ALK 重排的 NSCLC 患者,靶向治疗代表了标准护理模式,与细胞毒化疗治疗方法相比,它具有优异的功效和有所提高的耐受性。这两种基因变异相对比较常见,在 NSCLC 患者中比例分别约占 15%和 5%。
经过对其特征的广泛研究,已经在少部分 NSCLC 患者(约为 1 或 2%)中发现了分子驱动子。虽然发生率很低,但由于肺癌的高患病率,以及药物对治疗结果可能产生的显著改善,靶向治疗药物在这一领域能够发挥重要的作用。
约有 1-2%的 NSCLC 患者携带重组基因,这些基因与编码 ROS1 原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)基因相关。我们对非突变型 ROS1 的作用知之甚少,已知它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有结构同源性。 ROS1 是配体不明的受体酪氨酸激酶。
染色体重排导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合,产生有持续活性的激酶,从而激活 MAP 激酶、STAT3、和磷酸酰肌醇 3- 激酶(PI3K)通路,其中包括了细胞转化。除肺癌外,在恶性胶质瘤、胆管癌、胃癌等肿瘤中也发现了这种重排。ROS1 重排更多见于 NSCLC 年轻患者,腺癌无吸烟史的患者。一系列回顾性研究认为,此类患者的临床治疗结果与其他 NSCLC 患者相似。
在本期杂志中,Shaw 及其同事概括了克唑替尼治疗 ROS1 重排型 NSCLC 的 I 期临床试验扩展群体的结果。 克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 ALK、ROS1 和 MET 的活性。用于治疗 ALK 重排型 NSCLC 疗效良好而副作用能被患者普遍接受。
在这项研究中,50 例 ROS1 阳性的 NSCLC 患者每日两次服用 250mg 的克唑替尼。98%的患者采用分离荧光原位杂交方法检测 ROS1 阳性率。大多数患者(84%)前期曾接受治疗。
克唑替尼对这类患者具有高活性,总缓解率达到 72%,这些患者此前接受细胞毒化疗的总缓解率尚不足 10%。克唑替尼的缓解率较持久,疗效持续的中位时间预计为 17.6 个月;在数据截止时间点,仍有 60%的患者处于治疗期间。 治疗 1 年后患者的生存率为 85%。
虽然本研究没有对照组,但这些结果显著优于研究者对于标准治疗的期望。患者当中最常见的不良事件是视觉障碍、腹泻、恶心和水肿。大多数为 1、2 级事件,只出现 1 例因毒性停止治疗,与治疗相关的 4、5 级不良事件没有出现。
在这项研究中,研究者采用靶向性新一代测序技术和 rtPCR 检测对 25 名患者的 ROS1 重排进行定性。发现了 7 种不同的 ROS1 融合结合体,其中 2 种为新结合体(LIMA1 和 MSN)。虽然小样本不足以进行定性评估,但特定的融合结合体与疗效之间无明显的相关性。
这些患者必然会产生耐药性。研究者也研究了克唑替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 的耐药机制,包括继发性耐药突变或旁路激活。强效 ALK 抑制剂对 ALK 阳性型 NSCLC 的克唑替尼耐药肿瘤具有活性。一些第二代 ALK 抑制剂具有抗 ROS1 活性,需要进一步研究以确定它们对克唑替尼治疗后进展的 ROS1 阳性肿瘤是否有效。
目前,NSCLC 已经不再被视作单一疾病,而是具有不同临床特点和不同治疗方案的以分子定义的肿瘤集。随着越来越多靶点与临床相关,NSCLC 的全方位分子学特征显得至关重要。
除针对 EGFR 突变和 ALK- 和 ROS1 阳性肿瘤的靶向药物试验,针对不常见的基因变异的研究也在进行中,这些突变型包括 HER2 和 BRAF 突变、RET 重排和 FGFR 融合。由 Shaw 等人开展的试验证明,可以在 NSCLC 患者亚组中进行试验获得重大结果。
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