Nat Rev Neurosci评论：忘却恐惧
2014-05-26 Darran Yates natureasia
记忆重新整合——即之前巩固的记忆被记起并在随后的再储存中被更新——或许提供了一个机会能够减弱弹性的创伤记忆。然而，在动物研究中，涉及行为训练或药物介入来减弱创伤记忆重建的方法仅仅在最近创伤事件中得到了验证（它们已经在改造中展现出一些成功）。Tsai和同事如今发现，在小鼠中，如果这些记忆在被一种脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂治疗儿唤醒后是第一个表观遗传学活化的，则行为训练对于减弱较老（遥远）的恐惧记忆
记忆重新整合——即之前巩固的记忆被记起并在随后的再储存中被更新——或许提供了一个机会能够减弱弹性的创伤记忆。然而，在动物研究中，涉及行为训练或药物介入来减弱创伤记忆重建的方法仅仅在最近创伤事件中得到了验证（它们已经在改造中展现出一些成功）。Tsai和同事如今发现，在小鼠中，如果这些记忆在被一种脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂治疗儿唤醒后是第一个表观遗传学活化的，则行为训练对于减弱较老（遥远）的恐惧记忆是有效的。
J. Vallis/NPG
为了向小鼠逐渐灌输创伤记忆，作者利用条件性恐惧试验，即动物被训练联想起一个与足底电击有关的线索或环境（条件刺激）。重复暴露导致一种对单独呈现条件刺激的僵直反应（恐惧响应）。为了测试目标重新整合对减弱恐惧记忆的效果，作者让这些小鼠经历了恐惧消除训练1天或在30天后（以分别检验最近或遥远记忆）。
恐惧消除训练迅速减弱了最近的恐惧记忆，并且在30天后没有恐惧响应恢复的迹象。在这样的训练后，遥远记忆也立即表现出了一些减弱，然而线索或背景触发的恐惧响应在30天后又再次浮现，表明原始恐惧记忆的持久化，并意味着单独通过行为训练的目标重新整合不足以永久削弱遥远恐惧记忆。
之前储存记忆在重新整合期间的更新被认为与神经元可塑性的一个时期有联系，后者可能取决于被潜在核染色质乙酰化作用所促进的基因转录。利用海马组织进行的核染色质沉淀试验表明，在记忆召回后，具有遥远恐惧记忆的小鼠（与具有近期恐惧记忆的小鼠相比）表现出了对于Fos（一种即时早期基因，在神经元可塑性期间被上调）的启动子下乙酰化作用。此外，与遥远记忆召回形成对照的是，近期记忆的召回对应着通过S-亚硝基化（促进了核染色质乙酰化作用）的海马HDAC2的失活。这些发现表明，最近而非遥远创伤记忆的召回与基因转录的自由环境联系在一起，有可能促进神经元可塑性。
作者假设，抑制HDAC2或许促进了对减少遥远恐惧记忆的尝试。随着恐惧小鼠训练，在记忆召回后，CI-994（抑制了HDAC2和其他I类HDAC）对恐惧调节小鼠的施用导致了显著并持久的遥远恐惧记忆减弱。
伴随着恐惧消除训练的CI-994治疗也与海马的不同变化有关，包括增加的核染色质乙酰化作用，不同神经元可塑性相关基因（包括Fos）表达的增加，对谢弗络脉增强效应的促进，以及树突刺数量的一种增加。这些结果说明，通过在重新整合过程中在海马中增加神经元可塑性，HDAC抑制促进了遥远恐惧记忆的减弱。
这项研究在遥远恐惧记忆为什么在行为治疗的修正后会重新恢复提供了一个基础机制，并且它为HDAC的药理学标靶结合这样的治疗或许可以成功减弱其他方面的持久恐惧记忆带来了希望。
原始出处：
Yates D.Learning and memory: unlearning fear.Nat Rev Neurosci. 2014 Mar;15(3):134-5. doi: 10.1038/nrn3695. Epub 2014 Feb 5.
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Gräff J1, Joseph NF1, Horn ME2, Samiei A3, Meng J2, Seo J2, Rei D2, Bero AW2, Phan TX2, Wagner F4, Holson E4, Xu J5, Sun J5, Neve RL3, Mach RH5, Haggarty SJ6, Tsai LH7.Epigenetic priming of memory updating during reconsolidation to attenuate remote fear memories.Cell. 2014 Jan 16;156(1-2):261-76. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.020.
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