Cell Discov：华中科技大学汪道文/陈琛等揭示暴发性心肌炎发病新机制

暴发性心肌炎是一种危及生命的炎症性疾病。然而，其急性发病机制尚不清楚。

2023年10月10日，华中科技大学汪道文、陈琛、中国医学科学院/北京协和医学院王利共同通讯（李慧慧为第一作者）在Cell Discovery在线发表题为“Self-recruited neutrophils trigger over-activated innate immune response and phenotypic change of cardiomyocytes in fulminant viral myocarditis”的研究论文，该研究发现暴发性病毒性心肌炎中自我募集的中性粒细胞能够引发过度激活的先天免疫反应和心肌细胞表型改变。

通过动态心功能测量，该研究发现FM小鼠模型在第4天开始发生突发性血流动力学塌陷。单细胞RNA测序研究表明，健康心肌细胞(CMs)失去了收缩和代谢功能，并分化为促血管生成和促炎症的CMs。同时，中性粒细胞作为扩增最多的免疫细胞，只有在迁移到心脏后才表现出独特的发育轨迹，通过Cxcl2/Cxcl3不断吸引外周中性粒细胞，导致中性粒细胞在心脏的急性蓄积。分化良好的心脏浸润中性粒细胞，而不是病毒，诱导了CMs的表型变化。此外，中性粒细胞可以通过募集和激活促炎单核细胞来放大细胞因子风暴。通过靶向Cxcl2/Cxcl3-Cxcr2轴阻断中性粒细胞的自募集环，可显著减轻小鼠的FM。总的来说，该研究提供了FM中免疫细胞和CMs的综合单细胞图谱，阐明了疾病的发病机制，并提出了潜在的治疗策略。

心肌炎是一种炎症性疾病，主要由病毒感染或其他病原体引起，如细菌、原生动物和真菌，以及许多有毒物质、药物和全身免疫介导的疾病。暴发性心肌炎(FM)是一种不同形式的心肌炎，其特征是突然发作和心功能迅速恶化，需要肌力和机械循环支持。病原体的直接细胞病变作用和免疫介导的心肌损伤都是心肌炎的心脏病理原因，过度激活的免疫反应被推测在FM的发展中起核心作用。

尽管在FM病理学方面取得了进展，但与FM相关的基本和系统免疫特征在很大程度上仍然未知。此外，在FM进展过程中，各种类型的免疫细胞对炎症反应的贡献尚不清楚。然而，由于心脏和免疫细胞类型的复杂网络以及细胞异质性，FM免疫微环境中的细胞-细胞相互作用难以研究。对这种疾病的有限了解阻碍了早期诊断工具和有效治疗策略的发展。

先前的研究表明，实验性自身免疫性心肌炎小鼠模型和检查点抑制剂诱导的心肌炎患者在单细胞分辨率下均存在异质性免疫环境，并提示外周和心脏免疫反应的复杂失调，强调需要完全阐明不同病因的心肌炎的发病机制。此外，与单细胞测序在发育研究中的广泛应用相比，成人心肌细胞(CMs)的单细胞水平分析因其体积大而受到阻碍。因此，CMs在疾病进展过程中的功能变化和导致心肌损伤的免疫细胞类型均未被确定。此外，目前的免疫调节疗法，如糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白，在很大程度上是非选择性的，并且具有非特异性的副作用，强调需要更深入地了解与FM有关的细胞亚群和机制。

FM不同阶段心脏中性粒细胞的特征（图源自Cell Discovery）

该研究旨在通过分析FM小鼠CMs、浸润心脏组织的免疫细胞和外周免疫细胞的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，建立不同时间点分辨率明显的单细胞景观，全面了解FM进展过程中的免疫应答。该研究主要关注中性粒细胞，当心功能障碍开始时，中性粒细胞显著增加。总的来说，该研究为FM中CMs和免疫细胞的生理病理提供了独特的见解，并阐明了以前未知的功能途径和细胞发育轨迹。这为FM的发病机制提供了重要的资源和重要的见解，并有助于充分阐明该疾病的发展过程。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00593-5