大咖谈 | MSI-H结直肠癌免疫治疗中的进与退

导读

微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10%~15%，而晚期患者中MSI-H人群仅占 5%。II期 MSI-H 结直肠癌预后佳， III期MSI-H结直肠患者根据高危及低危因素预后存在差别。IV期患者总体对化疗敏感性差，联合EGFR单抗的疗效差于联合贝伐珠单抗的疗效。免疫检查点抑制剂广泛应用之前，IV期患者往往预后差，生存期较短。

免疫检查点抑制剂的应用显著改变了MSI-H人群的预后和治疗格局，不仅在后线治疗获得良好疗效，在一线、新辅助治疗中疗效也显著优于传统的化疗联合靶向。NCCN指南及CSCO指南已经将MSI-H和MSS结直肠癌作为两大类疾病，无论是辅助治疗、新辅助治疗、晚期转移性治疗方面，推荐不同的策略和治疗路径。应当指出的是，目前免疫治疗的价值在MSI-H结直肠癌中仍存在者未被满足的临床需求和争议。

对于IIA期MSI-H结直肠癌患者而言，无论有无高危因素，均不推荐术后辅助治疗。IIB患者，NCCN指南同样不建议给与术后辅助治疗，而CSCO及ESMO指南推荐给与奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的联合治疗。III期患者，按照IDEA研究中的高危及低危因素分层，术后建议6月或3月术后辅助化疗。尽管接受了辅助化疗，高危III期患者复发率可达40%左右。目前国际、国内已开展多项辅助免疫治疗临床研究，如ATOMIC、POLEM和PACE等研究，旨在探讨是否可以进一步降低这部分患者的复发转移率，提高无疾病生存率。纳入人群特征为III期患者或术后ctDNA阳性的MSI-H结直肠患者。

对于局部进展的MSI-H结肠癌和直肠癌而言，NICHE1、NICHE2两项研究及多塔利单抗在直肠癌中的应用，显示围手术免疫治疗可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解（cCR）率。特别是对有强烈保肛意愿，新辅助免疫治疗后严格评价为 cCR 的 MSI-H 患者，等待观察策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。目前NCCN指南推荐T4b的结肠癌、T3-T4/N+直肠癌可优先选择免疫检查点抑制剂治疗。对于围手术期免疫治疗，仍存在很多问题值得探索，如治疗时长？单免还是双免或 免疫联合化疗±靶向？cCR如何判定？Non-pCR/cCR患者如何治疗？长期生存获益？预测性标记物等？值得注意的是，免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性反应，须严格把握免疫治疗的适应证。

KEYNOTE177奠定了一线免疫治疗MSI-H 转移性结直肠癌的地位，但如何克服原发和继发性耐药是提高疗效的关键问题，常用的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成、以及局部治疗（手术、放疗、介入）等。

未来，只有对MSI-H异质性做到深入理解，这类特殊患者个体化治疗策略才能真正实现精准免疫，进退有度。